对于ALK+非小细胞肺癌的诊疗进展

ALK+肿瘤是NSCLC（非小细胞肺癌）的一个独特亚型，大约有5%的晚期NSCLC患者为ALK+肿瘤，每年约有7.5万例患者诊断为ALK+NSCLC。

关于ALK+NSCLC患者疾病特征，大约70%的患者从不吸烟，≥95%患者的组织学类型为腺癌。ALK+NSCLC患者的中位年龄约为50岁，比其他NSCLC患者更年轻，约98%的ALK重排NSCLC患者不存在EGFR或KARS突变。

ALK是各大指南共识均推荐的核心驱动基因检测，无论是国内的CSCO指南、美国的NCCN指南还是欧洲的ESMO指南都常规建议对于腺癌的晚期患者需要进行EGFR、ALK以及ROS1的基因检测。

对于NSCLC中ALK检测的适用人群，目前，除了肺腺癌患者外，也推荐非腺癌的晚期NSCLC患者进行ALK检测。这些患者可能是部分活检诊断为鳞状细胞癌的患者，术后病理证实存在腺癌成分或鳞状细胞癌中ALK融合发生率可达3.7%，多个个案报道ALK阳性的肺鳞癌患者，可从ALK抑制剂治疗中获益。临床医生需要根据患者的实际情况决定是否需要进行相应EGFR、ALK等基因检测。

目前，常用的临床ALK基因检测平台包括IHC、FISH、PCR/RT-PCR、NGS。其中IHC价格比较便宜，也很常用，NGS整体的检测时长较长，但可以一次性将肺癌常见的基因检测都纳入其中。

克唑替尼（Crizotinib）

ALK抑制剂研发迅猛，助力ALK+NSCLC实现长期生存。目前研发出了大量ALK抑制剂，这助力了ALK阳性晚期NSCLC的长期生存。过去只有一代ALK抑制剂——克唑替尼（Crizotinib），现在随着药物的不断更新，二代ALK抑制剂塞瑞替尼（Ceritinib）/阿来替尼（Alectinib）以及恩沙替尼（Ensartinib）也随之出现，未来国内也将上市布加替尼（Brigatinib）和劳拉替尼（Lorbrena）。

阿来替尼（Alectinib）

多个ALK抑制剂已经获批，二代优先使用带来更多无进展生存期（PFS）获益。二代/三代对比一代有一个突出的特点就是对脑转移有了一个非常好的控制作用。

在没有ALK抑制剂的时代，患者确诊后只能选择化疗，该研究对比了克唑替尼与化疗相比，其无进展生存期要明显优于化疗组。这奠定了克唑替尼在晚期ALK阳性患者中的治疗地位，但后续治疗发现很多患者出现了脑转移，这表明克唑替尼透过血脑屏障不好，后续研制出了大量的二代抑制剂。

塞瑞替尼一线治疗ALK阳性患者，中位PFS超过了25个月，明显优于克唑替尼。同时该试验也对比了三个剂量组的赛瑞替尼，分别包括400mg、600mg以及750mg。塞瑞替尼相对来说比较常见的不良反应（AEs）有腹泻、消化道症状。在亚洲人群中，450mg剂量组不减效，同时耐受性较良好。

阿来替尼一线治疗ALK阳性患者同样也取得了可观的结果，中位PFS为25.7个月，可见两个二代ALK抑制剂的数据都更为良好。

塞瑞替尼450mg在亚洲人群中疗效更优，3年PFS率为58.9%，3年总生存期（OS）率为93.1%。中位随访时间超过38个月，中位PFS尚未达到，450mg组较750mg组疗效并没有减弱。

克唑替尼耐药怎么办？

超过40%的患者在服用克唑替尼一年内发生脑转移，对于无症状的脑转移患者可以考虑换用塞瑞替尼或阿来替尼，也可以继续使用克唑替尼联合局部治疗。有症状的脑转移患者建议换用塞瑞替尼或阿来替尼。克唑替尼与ALK靶点的亲和力较弱，也会发生颅外的系统转移。这种情况可换用塞瑞替尼或阿来替尼或继续使用克唑替尼联合局部治疗。

换用塞瑞替尼或阿来替尼可带来更大的生存获益，研究显示，克唑替尼进展后，换用塞瑞替尼或阿来替尼可带来更大的生存获益，显著延长总生存期。法国的真实世界数据表明，克唑替尼进展后，75%的患者首选塞瑞替尼。

二代ALK抑制剂带来的获益是全面的，其可以快速缓解症状、显著延长生存、控制脑转移病灶、给药方便快捷，这不仅使患者摆脱了传统的化疗，也提高了患者的生活质量。

塞瑞替尼或者阿来替尼耐药怎么办？

根据患者转移部位选择下一步治疗方案，也要根据病情决定是否继续口服原有的靶向药物联合一些局部治疗，或者更换成二/三代ALK抑制剂。也可以进行NGS活检，根据测序结果选择ALK抑制剂。

进展后继续治疗——塞瑞替尼进展后继续使用（ZBPD），显著延长进展后中位PFS达到12个月，即使病情进展再口服塞瑞替尼也是能够使患者获益。

ASECND-9塞瑞替尼750mg空腹序贯阿来替尼纳入了小样本20例患者在口服阿来替尼或克唑替尼之后选择了塞瑞替尼使一部分患者获益，首次应答1.8个月，且70.6%的患者与基线相比降低了肿瘤负荷，1例患者病情稳定（SD）时间为12.4个月。

换用二代ALK抑制剂——布加替尼在二代ALK抑制剂之后仍然展现疗效，客观缓解率（ORR）为40%，中位PFS达到6.4个月。

换用三代ALK抑制剂——劳拉替尼在塞瑞替尼或阿来替尼之后，提供5-6个月中位PFS。

很多患者在口服靶向药物之后都会出现耐药，ALK二次突变在二代ALK一直耐药后更多见，为NGS测序指导临床用药奠定基础。