来恩生物TCR-T疗法获FDA快速通道，什么是TCR-T？

12月23日，来恩生物医药有限公司（以下简称“来恩生物”）宣布，其研发的TCR-T细胞疗法LioCyx-M004获FDA快速通道资格，用于治疗乙肝病毒（HBV）相关性肝细胞癌。2020年全球新增肝癌患者90余万，其中90%是肝细胞癌。在中国，约85%的肝细胞癌与HBV有关。

LioCyx-M004是以自体T细胞为基础，经体外转录的HBV特异性T细胞受体（TCR）mRNA修饰的免疫治疗产品。临床前研究和临床研究数据都显示，LioCyx-M004能够识别和裂解HBV感染的肝癌细胞。

什么是TCR-T？

TCR-T疗法是近年来的研究热点，被认为是最有前景的免疫治疗方式之一。TCR-T疗法是通过对自身T细胞进行肿瘤抗原特异性TCR基因工程改造，使之能够特异性识别肿瘤细胞并发挥抗肿瘤免疫反应的过继免疫治疗方法，对体内缺乏肿瘤特异性T细胞的患者是一种有效的治疗手段。自2006年在黑色素瘤治疗上的成功应用以来，TCR-T对包括HCC在内的实体瘤显示出了巨大的潜力。

TCR-T细胞治疗的抗肿瘤作用机制

T细胞首先要通过其表面的TCR分子识别抗原。TCR分子是由α和β两条肽链构成的异二聚体，可识别并结合主要组织相容性复合体（MHC）（在人类中被称为HLA复合体）递呈的表面和细胞内的抗原肽。因此，TCR对肿瘤肽的识别和结合受到HLA限制。大约90%的肿瘤抗原为细胞内蛋白，决定了TCR-T治疗具有相当广泛的应用前景。

TCR-T是筛选并获得肿瘤特异性T细胞的TCR基因，并将其导入正常的T细胞中再过继性回输到患者体内，这些T细胞因携带肿瘤特异性TCR而能够很好地识别相应抗原的肿瘤细胞，继而直接溶解肿瘤细胞或通过分泌细胞因子（干扰素、肿瘤坏死因子）抑制肿瘤生长，阻止肿瘤血管生成，达到抗肿瘤的目的。

TCR-T治疗肝细胞癌的临床试验数据

研究人员曾进行过多项临床试验，确定TCR-T治疗HBV相关性肝细胞癌的初步疗效及安全性。

其中一项评估LioCyx-M（TCR-T治疗）在无治疗方案的晚期HBV相关性肝细胞癌患者中的安全性和耐受性的临床试验，共入组8例患者，中位年龄53岁（范围：49-67岁）。这些患者接受了6个剂量的LioCyx-M治疗（CI：4~12）。只观察到发热，未观察到细胞因子风暴和神经系统毒性等不良反应。中位进展时间为1.9个月（CI：0.2~9.5个月），中位总生存期为34个月（CI：3~38.2个月）。

实验结果表明该TCR-T疗法的安全性和耐受性良好，可以使晚期HBV相关性肝细胞癌患者获益。

肿瘤逃避免疫监视和清除能力是困扰肿瘤治疗的最大障碍，通过基因工程改造的 TCR-T 细胞有无限的修饰潜力，可以抵抗肿瘤的免疫逃逸，成为近年来肿瘤治疗的热点领域，目前正在进行的大量临床试验也证明了 TCR-T 细胞免疫疗法的应用价值。相信在科研人员的不懈努力下，TCR-T 细胞免疫疗法会越来越成熟，最终得以造福癌症患者。

参考资料

胡伟,何美芳.TCR-T细胞免疫疗法治疗肝细胞癌的研究现状及策略[J].中华普通外科学文献(电子版),2021,15(02):152-156.

Wang Fu Sheng,Meng Fanping,Jin Jiehua,Li Yuanyuan,Wong Regina Wanju,Tan Anthony Tanoto,Wang Tingting,Bertoletti Antonio. 272 Use of LioCyx-M, autologous hepatitis B virus (HBV)-Specific T cell receptor (TCR) T-cells, in advanced HBV-related hepatocellular carcinoma (HCC)[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer,2020,8(Suppl 3):

Caraballo Galva LD, Cai L, Shao Y, et al. Engineering T cells for immunotherapy of primary human hepatocellular carcinoma[J]. J Genet Genomics, 2020, 47(1): 1-15.