CAR-T治疗——倍诺达从ASH进展到临床应用

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的类型，约占30-40％，亚洲国家多大于40%。目前，CAR-T在R/R DLBCL领域取得了突破性进展，多项研究证实了患者的长期生存和良好预后。

Zuma-1五年生存数据OS为42.6%，随访≥5年，阿基仑赛治疗患者的5年OS率为42.6%（95% CI，32.8-51.9）。CR患者的5年OS率为64.4%（95%CI，50.8-75.1），中位OS未达到（95% CI，63.4-NE），37/59例（63%）CR患者在随访5年数据截止时仍生存。自4年数据截止以来，在第63个月观察到1例CR患者死亡，在第54个月观察到1例PR患者疾病进展。

TRANSCEND NHL 001是一项无缝设计、关键性、1期研究，研究招募了≥18岁，ECOG PS 0-2的2线治疗后的LBCL患者，患者分为3组，分别接受50*10⁴ CAR-T cells治疗，100*10⁴ CAR-T cells治疗或150*10⁴ CAR-T cells治疗。研究的主要终点是不良反应（AEs），客观缓解率（ORR），次要终点包括完全缓解（CR）率，持续缓解时间（DOR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS），PK。

研究显示，中位OS为27.3个月，2年时OS率为50.5%。在长期随访研究的生存数据OS曲线上，45个月后共发生3例死亡，其中2例在45个月和48个月时因不明原因死亡，死亡时仍为持续缓解，1例在46个月时因疾病进展死亡。TRANSCEND研究中，24个月时CAR-T细胞持续存在的比例为37%。Liso-cel输注后，CAR-T细胞可存在于外周血中长达48个月。

中位DOR为23.1个月，2年时DOR率为49.5%。在26个月的DOR曲线上，1名可评估的患者死于败血症，该患者最后一次评估时仍持续CR，死亡前未发现疾病进展。TRANSCEND研究中23个月后无复发病例出现。

中国已完成的最大样本量CAR-T注册临床研究——RELIANCE研究1年数据。RELIANCE研究是一项前瞻性、单臂、多中心、开放标签、关键性临床研究，旨在评估CD19 CAR-T细胞（relma-cel）在既往接受多线（≥2线）治疗的中国成人复发/难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤患者中的临床疗效和安全性（N=59）。研究的主要终点是研究者评估的3个月ORR，次要终点包括研究者评估的最佳缓解率（BOR），研究者评估的3个月CRR，不良事件（AE），DOR，TTR，TTCR，PFS，OS，PK参数，抗relma-cel抗体（ATA），血清细胞因子。

最佳客观缓解率77.6%，CR率51.7%。中位随访17.9个月，中位PFS为7个月，1年PFS率40.9%。CR患者6个月，12个月，18个月和24个月的PFS率分别为80.8%，69.2%，59.2%和69.2%。中位OS未达到，1年OS率达76.8%。

安全性方面，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT）发生率低。细胞因子释放综合征（CRS）发生率：47.5%；≥3级CRS发生率5.1%，旦仅发生于高剂量组。神经系统毒性（NT）发生率：20.3%，≥3级NT发生率3.4%，且仅发生于高剂量组。

2021美国血液学会年会（ASH）上的数据显示，在美国，大多数复发/难治性（R/R）大B细胞非霍奇金淋巴瘤患者普遍在非大学医疗中心接受治疗。由于对 CRS 和NE等不良事件（AE）管理的担忧，CAR-T细胞疗法通常在大学医学中心进行住院治疗。对在非大学医疗中心和门诊接受CAR-T细胞治疗的患者的输注和监测尚未进行专门研究。Lisocabtagene maraleucel （Liso-cel）是一种自体、靶向CD19的4-1BB CAR-T细胞产品，CD8+和CD4+CAR+T细胞以相同的目标剂量连续给药。在TRANSCEND NHL 001研究（TRANSCEND: NCT02631o44）已证明Liso cal对三线或晚期R/R LBCL患者的有效性和安全性。OUTREACH研究报告了在美国非大学医疗中心的住院和门诊环境中，Liso-cel在R/R LBCL患者中初步的安全性和有效性结果。

OUTREACH研究门诊队列中观察到liso-cel的安全性和有效性结果与住院队列的结果以及 TRANSCEND的结果相似。ORR和CR率高，持久缓解总体而言，中位缓解时间为0.85个月（0.59-2.83）最初获得PR的33名患者中36%后来达到CR。在整个人群中进行持续长达1年的过程分析，门诊患者和住院患者外周血中CD19 B细胞耗竭情況相似。

综上，zuma-1五年生存数据OS为 42.6%，TRANSCEND中位OS为27.3个月，2年时OS率为50.5%，RELIANCE中位随访17.9个月，1年总生存率（OS）高达76.8%。Liso-cel较axi-cel的安全性更高，总治疗成本更低，Liso-cel在住院患者和门诊患者中的疗效相似，患者可获得相似获益。