基因突变的多样性和AML靶向治疗新策略

急性髓细胞性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是髓系造血干/祖细胞恶性疾病。多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。

目前，伊马替尼治疗BCR-ABL 慢性髓系白血病，砷剂、维甲酸联合化疗治疗PML-RARa急性早幼粒细胞白血病的10年长期生存都超过了90%，但是40年以来，急性髓性白血病总体依旧预后不良，靶向药对急性白血病的长期生存提升有限，FLT3/BCL2等AML靶向治疗复发风险高，长期生存差，因此，急性髓系白血病的靶向治疗效果亟待提高。

突变多样性及其在药物诱导下的演化是靶向治疗的瓶颈，靶点基因突变体具有遗传多样性，不同突变药物敏感性不一样导致靶向药物效能降低或耐药，基因突变发生演化导致耐药。

AML中最常见靶基因FLT3突变体高度复杂，在临床上可以把这种高度复杂性分为两类，一是不同FLT3-ITD突变体的功能及药物敏感性差异显著，插入到TKD1结构域的ITD易化疗耐药，二是插入到TKD1sole的病人的OS更差，CIR更高。

DNMMT3A不同突变体具有不同的生化特性和功能，DNMT3A D625Q与DNMT3A R882C的谱系分化有显著差异，研究分析了一个具体病例的情况，该患者同时具有D625Q与R882C两种HSC，R882C更偏向髓系分化，R635Q更偏向淋系分化。泛肿瘤分析显示，个体肿瘤内普遍存在同一基因的多突变现象。个体肿瘤内同一基因的多突变有重要的肿瘤生物学意义，抑癌基因以不同等位基因为主（功能失活），原癌基因以同一等位基因为主。

EGFR不同突变体分类对不同靶向药敏感，基于蛋白结构可将EGFR突变分为四大类：Classical-like，Ex20ins-L，PACC，T790M-like。不同类别的EGFR突变分别对不同的靶向药物敏感。

药物诱导下靶点基因本身的突变体演化介导耐药产生，靶点基因突变体上获得新的点突变，＞50%的酪氨酸激酶抑制剂耐药是由于ABL产生新点突变造成（~100个点突变）。

药物诱导产生新的系统突变介导耐药发生，36.6%难治复发ITD+AML在gilteritnib诱导下新生RAS/MAPK通路突变。

FLT3-ITD有超过700种突变体，根据多家临床中心的AML患者测序、已发表ITD研究和AML数据集的数据显示，ITD突变体种类繁多，共有770多种FLT3-ITD突变体，100种在多个患者中出现，最常见突变体为YVDFREY（25/966），且ITD突变体的插入片段长度、ITD突变负荷和插入外源序列等特征复杂多样，携带外源序列占比超过40%。不同FLT3-ITD突变体对靶向和化疗药物的敏感性显著不同。

砷剂靶向恢复结构p53突变蛋白活性，对其他突变无效。砷原子（As）填补p53蛋白空腔，发生结构型突变后仍然保持三级结构以及抑癌功能。

综上，靶向治疗对肿瘤生存提升有限，近40年急性白血病生存比例有显著提高，但整体仍不足40%，靶向药仅在少数白血病亚型中取得了显著疗效（CML、APL），急性白血病靶向治疗获得短暂缓解后快速复发。

新型靶向治疗策略的发展应用任重道远，解析靶点基因突变的多样性FLT3、EGFR等部分突变多样性被认识，但仍有待精确识别多样性特征及功能。针对不同突变体发展不同的靶向药p53、EGFR等少数靶基因中有研究，仍处于实验室研究或临床前阶段。针对“演化规律”提前干预仅有少数理论和实验模型研究。

未来，研究将针对突变多样性的临床诊疗基础研究/临床试验/药物和基因检测转化，基于多样性和克隆结构的危险度分层，发展基于突变演化规律的用药方案。