靶向肝脏，强效直达——“史上最强”乙肝新药富马酸丙酚替诺福韦（TAF）

乙型病毒性肝炎(乙肝) 是一种全身性感染疾病，主要表现为肝脏炎性反应和坏死病变，发病原因为乙型肝炎病毒( hepatitis B virus，HBV) 感染。乙型肝炎是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的世界性流行性传染病。目前，全球约有20亿人感染过乙肝病毒，中国约有9000万人感染乙肝病毒，显然中国已成为乙肝大国[1]。因此，无论是我国还是全球，都亟需安全、有效的乙肝治疗药物。基于该临床背景，乙肝新药富马酸丙酚替诺福韦（TAF）一经上市便备受关注，有媒体甚至称它为“史上最强乙肝药物”。

1.治疗乙肝的一线常用药物

国内目前常用的治疗乙肝药物有:替诺福韦二吡呋酯(TDF)、恩替卡韦、拉米夫定、阿德福韦酯等。替诺福韦二吡呋酯为治疗慢性乙肝的首选药物之一，最常见的不良反应有:恶心、呕吐、腹泻和腹胀、慢性肾小管损伤、肾功能异常和骨质疏松，还可能引起乳酸中毒及与脂肪变性相关的肝肿大等，且有引起Fanconi综合征而改为恩替卡韦(ETV)治疗的病例报告。上述常用的治疗乙肝药物长期服用都存在较多、较严重的不良反应，而富马酸丙酚替诺福韦（TAF）这一新型药物的上市打破了这一局面，以优异的安全性及有效性著称的TAF将为乙肝患者带来更佳选择。

2.富马酸丙酚替诺福韦（TAF）简介

富马酸丙酚替诺福韦(别名:磷丙替诺福韦)，英文名tenofovir alafenamide tablets(TAF)，化学名: N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-1-甲基乙基酯-(2E)-2-丁烯二酸酯(2:1)。

TAF是近10年来FDA批准上市的唯一一款治疗乙肝的新型药物。TAF是TDF的升级版，TAF克服了部分TDF的缺点，其安全性和有效性均高于TDF。与TDF相比，TAF具有更强的抗病毒活性，所需的剂量非常小，仅需25mg，约为TDF剂量的1/12。TAF较TDF细胞内药物浓度高4倍，血浆内药物浓度低90%。细胞浓度高意味着药物有效率高，而血浆内浓度较低意味着不良反应少。临床试验也表明[2]，TAF疗效不低于TDF，并且对肾脏和骨骼的毒性较小，更能有效进入淋巴组织。同时，TAF已被批准与其他药物联合用药用于治疗艾滋病。

3.富马酸丙酚替诺福韦（TAF）国内外研发情况

富马酸丙酚替诺福韦(商品名：韦立得®，Vemlidy®)由美国吉利德科学(Gilead sciences)公司研究开发并于2016年11月由美国食品药品管理局（FDA）批准上市销售。在2016年12月获得日本医疗器械审评审批机构（PMDA）批准上市，在2017年1月获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市。2019年5月GILEAD公司在我国完成进口注册，TAF作为原研药获批在我国销售。目前，我国已有多家医药公司对富马酸丙酚替诺福韦片进行研发，其中已获得注册受理号的厂家有：华北制药华坤河北生物技术有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、江西青峰药业有限公司等多家公司。

4.富马酸丙酚替诺福韦（TAF）临床研究

一项纳入108名中国大陆患者的队列研究中[3]，受试者平均年龄43岁，男性占73%，B、B/C、C和D基因型分别占45%、1%、51%和1%。将未经治疗和经过治疗、肝功能代偿且HBeAg阴性的患者按2:1比例随机分为两组，即TAF组(25mg每日1次)以及替诺福韦组(300mg每日1次)。TAF组共104名受试者，替诺福韦组共50名受试者。

中国大陆患者的骨密度（BMD）变化：经过为期96周的治疗后，两组研究数据表明，与基线相比，TAF组脊柱骨密度平均百分比小幅度增高，髋部骨密度平均百分比小幅度降低。替诺福韦组与基线相比，脊柱骨密度下降的平均百分比以及髋部骨密度下降的平均百分比更高，且高于TAF组。

中国大陆患者的肾功能指标变化：经过96周的治疗后，两组研究数据表明，TAF组肾功能指标较替诺福韦组变化较小。(TAF组与替诺福韦组相比，血清肌酐增加较少；TAF组的eGFR中位值较替诺福韦组降低少；TAF组尿β2微球蛋白与肌酐之比的中位值有所降低，而替诺福韦组的中位值有所升高)。

总之，临床研究试验结果表明TAF是替诺福韦的升级版，不仅用药剂量仅为替诺福韦的1/12，而且副作用明显减少[4]。

5. 富马酸丙酚替诺福韦（TAF）适用人群

（1）目前指南推荐所有初次治疗的乙肝患者首选TAF。选用TAF不但可以规避日后耐药的风险，而且可以将治疗成本与治疗风险降至最低。 （2）既往对核苷单药治疗有耐药性或药物反应差的患者。如果对恩替卡韦反应不佳，可以直接更换TAF； （3）既往应用拉米夫定联合阿德福韦或恩替卡韦联合阿德福韦治疗的患者可用TAF单药替代。 （4）拉米夫定耐药后可改用TAF治疗;

（5）使用其他乙肝药物出现肾功能不全、骨质疏松的患者，可以使用TAF。

6. 富马酸丙酚替诺福韦（TAF）用法及用量

TAF应在专业医生的指导下服用。成人和青少年（12岁及以上，体重至少35 kg）：1次/日,1片/次，与食物一起口服。缺失剂量：若漏服用一剂TAF的时间未超过18小时，应尽快服用一剂并恢复正常给药时间；若漏服时间超过18小时，不应后补服药，只恢复正常给药时间。

7. 富马酸丙酚替诺福韦（TAF）售价及获取途径

在过去的十年里，TAF是唯一获得FDA批准上市的治疗乙肝新型药物。这款号称“有史以来最好的”抗乙肝药物于2019年11月在中国获批上市，中国慢性乙型肝炎患者因而能够受益于全球最新药物。TAF美中不足的是价格昂贵，TAF初始价格为1180元/瓶，30片/瓶，25 mg/片。而后经过国家药品价格谈判并纳入医疗保险，TAF在2020年初降至539元/瓶。据统计，采用TAF治疗，每年的药物费用约为6500元，扣除医疗保险集中部分后，负担仍然不小。因此，许多患者选择进口仿制药。相对而言，仿制药的价格减轻了患者的消费压力，且疗效可靠。有需要的患者可以通过正规的海外医疗机构（如医伴旅）咨询和获取。

8.总结

TAF在慢性乙型肝炎病毒感染患者中具有较好的降低血清HBV-DNA水平、抑制HBV复制、改善肝功能的作用，与TDF相比，具有用量低、疗效好、不良反应少等特点。因而可有效提升患者的治疗效果，延缓病情进展，延长存活时间。对于年龄＞60岁，骨病及肾功能异常患者，TAF被推荐为治疗慢性乙型肝炎的首选药物。很多专家认为，在未来的10年内，乙肝治疗会有大突破，包括TAF在内的抗乙肝药物也会进一步优化升级。相信在各位科学家和临床医生的共同努力下，战胜乙肝，或者说让乙肝不再威胁人类健康是非常有希望的！

参考文献 [1] WHO.Draft global health sector on viral hepatitis 2016-2021[R]．Geneva: World Health Organization，2015． [2] Chang BW，KaungA，Robbins L,et al． Hepatitis B:working towards acure[J]．Curr Gastroenterol Reports，2015，17(9):35-39． [3] Tien C，Xu JJ，Chan LS，et al． Long-term treatment with tenofovir inAsian-American chronic hepatitis B patients is associated with abnormal renal phosphate handling[J]． Dig Dis Sci，2015，60(2):566-572． DOI:10.1007/s10620-014-3363-4． [4] Lampertico P，Chan HL，Janssen HL，et al．Review article:long-termsafety of nucleoside and nucleotide analogues in HBV-monoinfectedpatients［J］． Aliment PharmacolTher，2016，44(1) : 16-34．

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