靶向治疗加化疗为AML获得性耐药提供了解决方法

靶向治疗，特别是那些针对突变蛋白和异常蛋白间相互作用的药物，可以改善复发或难治性急性髓性白血病（AML）患者的生存。然而，在第26届血液学恶性肿瘤国际年会®上，医学博士Eytan M. Stein表示，对靶向疗法产生的抗性是一个问题。

纽约州纽约市纪念斯隆-凯特琳癌症中心白血病药物开发项目主任Stein表示：“单药抑制剂的挑战是开发耐药性。我们可以通过将药物与广泛活跃的标准护理药物——比如化疗，联合使用来克服抗性。”

解决RAS通路突变问题

FLT3

大约30%的AML患者显示FMS样酪氨酸激酶3受体（FLT3）突变。在这些患者中，23%的患者有FLT3内部串联重复（FLT3-ITD），7%的患者有FLT3酪氨酸激酶域突变（FLT3-TKD）。该领域已研究了几种药物，但缺乏长期疗效仍然是将其纳入临床实践的挑战。

一项2B期研究（NCT00045942）评估了多靶点酪氨酸激酶抑制剂米哚妥林（midostaurin）治疗野生型或FLT3突变型复发或难治性AML或MDS患者的疗效。在参加研究的95名患者中，35名是FLT3突变型，57名是野生型疾病。患者接受50mg或100mg的米哚妥林治疗，每天两次。

FLT3突变型疾病患者的总缓解率（ORR）为71%，野生型疾病患者的总缓解率为56%。研究人员总结说，米哚妥林在FLT3突变型和野生型疾病患者中都显示出血液学活性。

在3期QuANTUM-R试验（NCT02039726）中，比较了在复发/难治的FLT3-ITD阳性AML患者中，强效、选择性2型FLT3抑制剂quizartinib与挽救性化疗的疗效。患者以2:1的比例随机分组，接受quizartinib（n = 245）治疗或挽救性化疗（n = 122），研究的主要终点是总生存期（OS）。在23.5个月的中位随访中（范围为15.4-32.3），quizartinib组的中位OS为6.2个月（范围为5.3-7.2），而化疗组为4.7个月（范围为4.0-5.5）（HR，0.76；95%CI，0.58-0.98；P=0.02）。

在一项类似的3期研究ADMIRAL（NCT02421939）中，比较了在携带FLT3-ITD突变的复发或难治性AML患者中，FLT3抑制剂吉瑞替尼（gilteritinib，Xospata）与挽救性化疗的疗效。患者以2:1的比例随机分组，接受吉瑞替尼（n = 247）治疗或挽救性化疗（n = 124）。试验的主要终点是OS和CR/CR与部分血液学恢复（CRh）率。吉瑞替尼组的中位OS为9.3个月，挽救性化疗组为5.6个月（HR，0.665；95%CI，0.518-0.853；双侧P=0.0013）。

IDH1/2

AML患者中常见的另一种突变类型是异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）和异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）的突变，高达25%的AML患者存在这种突变。Stein说，有IDH1或IDH2突变的患者会出现细胞内β羟基戊二酸的增加，将细胞冻结在未分化状态。Stein解释说，IDH1和IDH2是临床关注的突变，因为如果有效用药，细胞内的β羟基戊二酸减少，细胞将再次开始分化，患者将进入完全的临床缓解期。

在一项1期试验（NCT02074839）中，对IDH1抑制剂艾伏尼布（ivosidenib，Tibsovo）治疗携带IDH1突变的复发或难治性AML患者进行了单药研究。在主要疗效人群（n = 125）中，中位OS为9.0个月（95% CI，7.1-10.0）。在经历了CR或CRh的患者中（n = 38），中位OS为18.8个月（95%CI，14.2-无法估计[NE]）。Stein指出，与使用FLT3抑制剂治疗的患者类似，由于复发，生存期在12至16个月左右出现下降。

在1/2期试验（NCT01915498）中，对IDH2抑制剂恩西地平（Enasidenib，Idhifa）治疗IDH2突变型AML患者进行了单药测试。Stein指出，恩西地平的疗效结果与艾伏尼布非常相似。具体而言，在所有接受治疗的患者（n = 214）中，中位OS为8.8个月（95% CI，7.8-9.9），获得CR的患者（n = 42）的中位OS为18.9个月（95% CI，14.5-24）。

克服耐药性

为了克服耐药性的问题，目前正在研究靶向疗法与强化化疗的结合。在一项3期试验（NCT00651261）中，对携带FLT3突变的AML患者进行了米哚妥林加化疗的评估。研究设计包括1至2个周期的诱导化疗（柔红霉素/阿糖胞苷复方冻干粉注射剂）加米哚妥林或安慰剂治疗。如果患者达到CR，则巩固性大剂量阿糖胞苷联合米哚妥林或安慰剂4个周期。如果CR持续存在，患者接受12个周期的单药靶向治疗。

联合治疗组的中位OS为74.7个月（95%CI，31.5-未达到），而安慰剂组为25.6个月（HR，0.78；95%CI，0.63-0.96；P=0.009）。

另一项将靶向治疗与化疗相结合的3期试验QuANTUM-First（NCT02668653）显示了积极的顶线结果。该试验达到了OS的主要终点，并且发现这种组合在安全性方面是可控的。

当IDH抑制剂与诱导化疗、随后的巩固治疗和单药维持治疗相结合时，也观察到类似的积极结果。在一项1期研究（NCT02632708）中，有IDH1突变的患者接受500毫克的艾伏尼布治疗，每天一次，有IDH2突变的患者接受100mg的恩西地平治疗，每天一次。接受艾伏尼布治疗的患者尚未达到中位OS，在第1天诱导后评估的12个月生存率为78%。在接受恩西地平治疗联合化疗的患者中，中位OS为25.3个月（95%CI，25.5-NE），12个月的生存率为74%。

在3期AGILE研究（NCT02677922）中，评估了艾伏尼布与阿扎胞苷（azacytidine，Onureg）联合治疗携带IDH1突变的AML患者的疗效。接受联合治疗的患者（n = 100）中位OS为24.0个月，而接受安慰剂加阿扎胞苷治疗的患者（n=100）的OS为7.9个月（HR，0.44；95% CI，0.27-0.73；P = 0.0005）。

Stein表示：“这些结果表明，我们应该将其中一些靶向药物——如FLT3抑制剂和IDH抑制剂，与强化化疗相结合，以消除最常见的克隆进化来源，即RAS突变疾病，也许会有其他更好的针对KRAS突变型疾病的靶向疗法，但将靶向疗法与化疗和低甲基化药物等更广泛的活性治疗结合起来才是真正有效的方法。”

参考资料：

https://www.onclive.com/view/targeted-therapies-plus-chemotherapy-provide-path-around-acquired-resistance-in-aml