曲美替尼可作为复发性低级别浆液性卵巢癌的新标准护理选择

导语：在复发或顽固的低度浆液性卵巢癌患者中，与目前的标准护理（SOC）疗法相比，MEK抑制剂曲美替尼（trametinib，Mekinist）可降低疾病进展或死亡的风险。

发表在《柳叶刀》杂志上的一项2/3期试验（NCT02101788）的数据显示，在复发或顽固的低度浆液性卵巢癌患者中，与目前的标准护理（SOC）疗法相比，MEK抑制剂曲美替尼（trametinib，Mekinist）将疾病进展或死亡的风险降低了52%，使其成为这一患者群体的潜在新SOC。

曲美替尼组的中位随访时间为31.5个月，SOC组为31.3个月（IQR，15.7-41.9），曲美替尼的研究者评估的中位无进展生存期（PFS）为13.0个月（95%CI，9.9-15.0），而SOC组为7.2个月（95%CI，5.6-9.9）。

低级别浆液性癌是一种相对罕见的癌症，占所有上皮性卵巢癌的5%。这种疾病的特点是诊断时年龄较小，生存期比高级别浆液性疾病患者长。值得注意的是，大多数低级别疾病患者确诊为晚期，超过70%的患者会复发。

共有260名患者参与了这项开放标签、多中心2/3期试验，患者按1:1的比例随机分组，接受曲美替尼（n = 130）治疗或5种SOC方案中的一种（n = 130）。研究组的患者口服曲美替尼治疗，每天一次，剂量为2mg。SOC组的患者接受以下其中一种疗法：每28天周期的第1、8和15天按体表面积静脉注射（IV）紫杉醇，剂量为80mg/m²；每4周第1天按体表面积静脉注射聚乙二醇脂质体多柔比星，剂量为40mg/m²至50mg/m²；每28天周期的第1、8和15天按体表面积静脉注射拓扑替康（topotecan），剂量为4mg/m²；口服来曲唑（letrozole），每天一次，剂量为2. 5mg；或口服他莫昔芬（tamoxifen），每天两次，剂量为20mg。

试验的主要终点是研究者评估的PFS，关键的次要终点包括毒性、客观缓解率（ORR）、生活质量；MAPK途径激活对缓解或PFS的预测和预后影响，磷酸化ERK表达的预后影响，以及总生存期（OS）。探索性终点包括交叉治疗后的PFS和ORR。

曲美替尼和SOC组患者的中位年龄分别为56.6岁（范围为44.6-63.3）和55.3岁（范围为42.4-65.6）。研究组和对照组的大多数患者的疾病位于卵巢（分别为92%和90%），疾病为III期（74%和72%），ECOG表现为0（两者均为72%）。此外，各组的大多数患者之前接受过3种或更多的治疗（48%和49%），1种化疗（48%和42%），1种荷尔蒙治疗（58%和52%）。在数据截止时，曲美替尼和SOC组的生存率分别为60%和53%。

该试验的其他数据显示，曲美替尼诱导的ORR为26%，高于SOC组（6%）。在研究组和对照组中，8周时分别有59%和71%的患者病情稳定。单个SOC疗法的ORR为：紫杉醇9%，聚乙二醇多柔比星3%，拓扑替康0%，来曲唑14%，他莫昔芬0%。

在曲美替尼组观察到的中位缓解时间是13.6个月（95%CI，8.1-18.8），SOC组为5.9个月（95%CI，2.8-12.2）。

在数据截止时，共有260名患者组成了OS的分析；其中43%的患者已经死亡（n = 51/130，曲美替尼组；n = 60/130，SOC组）。研究组的中位OS为37.6个月（95%CI，32.0-无法评估），而对照组为29.2个月（95%CI，23.5-51.6）。死亡的HR为0.76（95%CI，0.51-1.12；P = 0.056）。该分析包括了SOC组中68%的人在疾病进展后转而使用曲美替尼的效果。

在疾病进展后从SOC治疗组转到曲美替尼治疗组的患者（n = 88）的中位PFS为10.8个月（95%CI，7.3-12.0），ORR为15%（95%CI，7%-22%）。在转用曲美替尼后进展或死亡的患者中（n = 66），65%的患者到疾病进展的时间比之前接受SOC治疗的时间更长。

曲美替尼治疗组报告的最常见的任何级别的治疗过敏性不良反应（TEAEs）包括疲劳（73%）、腹泻（73%）、痤疮样皮疹（63%）、恶心（61%）和贫血（52%）。在SOC组，最常见的TEAEs是疲劳（58%）、恶心（51%）和贫血（43%）。

与曲美替尼有关的最常见的3级或4级TEAEs是皮疹（13%）、贫血（13%）、高血压（12%）、腹泻（10%）、恶心（9%）和疲劳（8%）。在SOC组，最常见的3级或4级AE是腹痛（17%）、恶心（11%）、贫血（10%）和呕吐（8%）。值得注意的是，两个治疗组都没有发生与治疗有关的死亡。

曲美替尼是一种MEK1/2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。如非小细胞肺癌、黑色素瘤、甲状腺癌。

2013年5月，FDA批准曲美替尼治疗具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑素瘤的患者。

2014年1月，FDA批准曲美替尼联合达拉非尼治疗不能切除或转移的BRAF V600E突变阳性的黑色素瘤患者。

2017年6月，FDA批准曲美替尼联合达拉非尼用于BRAF V600E突变阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

参考资料：

https://www.onclive.com/view/trametinib-represents-a-new-standard-of-care-option-in-recurrent-low-grade-serous-ovarian-carcinoma