精准时代下CDK4/6抑制剂的选择

四方相愈——HR+乳腺癌高峰论坛第四部分

精准时代下CDK4/6抑制剂的选择 一、精准时代下CDK4/6抑制剂的选择 1.背景：HR+（激素受体阳性）乳腺癌虽然总体的预后比较好，但是难免有患者进展成晚期，晚期患者主要依赖于内分泌治疗和化疗，近几年在内分泌治疗的策略上联合靶向治疗取得了突破性的进展，以CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（cyclin-dependent kinase 4 and 6,CDK4/6）为代表的靶向治疗药物给了激素受体阳性的乳腺癌患者更长的生存期和更好的生活质量。宋国红教授将围绕如何在精准时代下选择CDK4/6抑制剂这一话题进行讨论，内容分为以下三个部分：CDK4/6抑制剂联合AI（芳香化酶抑制剂，aromataseinhibitor）是HR+晚期乳腺癌的一线标准；从药物疗效方面探索CDK4/6抑制剂的选择；从不同安全性结局探索CDK4/6抑制剂选择 2.宋国红教授对精准时代下CDK4/6抑制剂的选择的讨论 （一）CDK4/6抑制剂联合AI是HR+晚期乳腺癌的一线标准 对于HR+晚期乳腺癌的的治疗方法经历了若干年的变迁，最早1896年的时候，卵巢切除对晚期乳腺癌起到治疗的作用，后续出现了一些内分泌治疗的药物，包括他莫昔芬（Oncomox，Soltamox，Crisafeno，tamoxifen，Tamofen）、芳香化酶抑制剂（AI），药物性卵巢抑制，氟维司群（Faslodex，Fulvestrant）、依维莫司（Everolimus，Afinitor）等，继之后出现了里程碑式的CDK4/6抑制剂如帕博西利（palbociclib，Ibrance）、阿贝西利（Abemaciclib，Verzenio）和瑞博西利（kryxana，Kisqali，ribociclib），目前在中国上市的有帕博西利、阿贝西利两种CDK4/6抑制剂。对于CDK4/6抑制剂临床有很多的研究，包括一线的HR+、HER2-晚期乳腺癌使用AI联合CDK4/6抑制剂，二线的氟维司群联合CDK4/6抑制剂，包括帕博西利、阿贝西利的各种临床研究都取得了非常好的结果，包括PFS（progression-free survival，无进展生存时间）获益、OS（Overall Survival，OS）获益，所以对于这种HR+乳腺癌的治疗，已经全面开启了内分泌联合CDK4/6抑制剂靶向治疗的时代。 CDK4/6抑制剂的作用机制： CDK4/6与Cyclin D（细胞周期蛋白D）结合形成复合物，促进2D蛋白的临床分化，使ERF（Epidermal repair factor，上皮修复因子）释放，促进细胞周期从G1（first gap，合成前期）期向S期（synthesis，DNA合成期）的转化，从而促进肿瘤细胞的增殖。CDK4/6-Cyclin D复合物在乳腺癌细胞周期G1-S期进程中起关键作用。应用CDK4/6抑制剂可以抑制CDK4/6- Cyclin D复合物的形成，从而阻断了一些列后续的活化，抑制了细胞周期从G1期向S期的转化，抑制了细胞的增殖，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。目前为止，不同国家上市的CDK4/6抑制剂如下所示： 帕博西利：在欧美和中国均获批：

阿贝西利：在欧美和中国获批：

瑞博西利： 仅在欧美获批，中国未上市：

对于受体阳性乳腺癌和HER2-（人类表皮生长因子受体阴性）乳腺癌，目前国内指南一致推荐内分泌联合CDK4/6抑制剂作为一线标准治疗。目前内分泌治疗已经完全进入内分泌靶向治疗的时代。 CDK4/6抑制剂+AI一线治疗显著改善了HR+HER2-乳腺癌（激素受体、人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌）患者的预后，对于一线内分泌治疗选择的临床研究有很多，例如： (1)帕博西利经典的PALOMA-2研究： 帕博西利经典的PALOMA-2研究，是一项随机（2:1）多中心国际双盲III期试验，本试验一共有全球超过200个中心参与，一共入组666名患者，试验组接受palbociclib治疗（125mg  d1-21，q28d）并联合服用来曲唑（2.5mg qd），对照组服用来曲唑+安慰剂作为一线方案治疗绝经后ER+/ HER2- 晚期乳腺癌女性患者，对其无进展生存期（PFS）进行评估）的研究。 （2）阿贝西利的MONARCH-3研究： MONARCH3为一项随机双盲Ⅲ期临床研究，纳入493例晚期HR阳性、HER2阴性、未进行系统治疗的绝经后、晚期乳腺癌患者，患者随机分组，分别接受Abemaciclibi/安慰剂(150 mg，bid)联合非甾体类芳香化酶抑制剂(阿那曲唑1 mg qd，或来曲唑2.5 mg qd)治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点为疗效评估及安全性。计划在发生189例事件后进行中期分析。 以上两项研究都是针对一线临床研究的数据，在PALOMA-2的临床研究中，一线帕博西利联合AI，其PFS从14.5个月延长至27.6个月，有一个显著的延长，但是目前还没有达到中位生存的数据，临床获益率从70%提高到84.9%，临床获益率显著提高。对于阿贝西利，其PFS也有显著的延长，从14.8个月延长至28.2个月，临床获益从71%增长到78%。对于CDK4/6抑制剂一线治疗的Ⅲ期研究：相较MONARCH-3，PALOMA-2纳入更多内分泌不敏感人群，试验结果更具有信服力。综上所述，内分泌联合CDK4/6抑制剂是国内外指南一致推荐的一线标准治疗。 （二）从药物疗效方面探索CDK4/6抑制剂的选择 对于不同特征的亚组人群（比如是否有骨转移、内脏转移、伴随疾病等）会影响CDK4/6抑制剂联合治疗的相对获益。 在PALOMA-2的临床研究中，帕博替尼联合AI（芳香化酶抑制剂）不受转移部位和既往内分泌治疗史、年龄等影响，在各亚组具有PFS显著获益。而阿贝西利联合AI在不同亚组中的PFS获益不同。 1.骨转移患者： 乳腺癌患者骨转移的发病率极高，而且很多患者初次发生转移时的骨转移较多。在PALOMA-2的临床研究中，对于仅有骨转移的患者，PFS从11个月延长至36个月，其绝对获益达到25个月之久。在MONARCH-3的临床研究中，其PFS从26个月到38个月，相对来说获益低一些。仅有骨转移的的患者，帕博西利的获益相当显著。在meta分析（Meta-analysis是用于比较和综合针对同一科学问题研究结果的统计学方法，其结论是否有意义取决于纳入研究的质量，常用于系统综述中的定量合并分析）数据中，纳入了6个临床研究探索发现，帕博西利联合AI治疗仅骨转移患者的PFS显著优于AI方案。 另一个meta分析中，帕博西利联合AI治疗仅骨转移患者的PFS显著优于为基础的方案。 2.内脏转移：肺转移和肝转移： 帕博西利联合AI治疗显著改善肺转移和肝转移HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS。在真实世界的数据中可以看出：内脏转移患者中，帕博西利联合AI治疗显著延长PFS以及OS；肺转移患者中，帕博西利联合AI治疗显著延长PFS以及OS。 对于一线治疗的患者，在PALOMA-2的临床研究中，入组患者既包括内分泌敏感人群也包括22%的继发耐药人群，其PFS均有明显的获益。在MONARCH-3的临床研究中，入组患者均是内分泌敏感人群，阿贝西利的PFS未能显著获益。总得来说，通过以上分析可以得出，帕博西利联合AI一治疗内分泌敏感、继发性内分泌耐药、新发转移患者，均有显著PFS获益，降低疾病进展的风险，达到40%-50%的比例。 对于伴随疾病是否会影响mPFS的延长，对帕博西利进行一系列的分析，根据PALOMA-2的临床研究分析，即使伴有胃肠道疾病、骨骼肌肉疾病、代谢疾病、心脏血管疾病帕博西利联合AI治疗均显著延长PFS。 以上研究表明，CDK4/6抑制剂联合AI一线治疗PFS获益有显著提高，在后续不同的治疗方案下，均继续保持持续获益，达到总生存的获益。 （三）从不同安全性结局探索CDK4/6抑制剂选择 1.CDK4/6抑制剂的不良反应： 对于患者来说，我们更希望在保证患者生活质量的同时达到一个临床的获益。帕博西利的不良反应有白细胞的下降，中性粒细胞的减少，发生比例在80%以上，还有头晕恶心等。阿贝西利不良反应除了中性粒细胞的减少80%以上，还有80%的腹泻。这些不良反应会影响患者的依从性，因为不良反应而停药或者剂量减半的情况，帕博西利永久性停药是10%作用，剂量减半约36%。因此在临床应用的过程中，如遇到不良反应严重的情况会考虑停药或者减量。 帕博西利联合AI一线治疗的不良反应少、耐受性好、患者依从性高。药物的不良反应分为可感知的不良反应和不可感知的不良反应，比如帕博西利引起的中性粒细胞减少症为不可感知的不良反应，因此对患者的生活质量无影响。另外，根据阿贝西利对大鼠肠道上皮细胞的影响可以看出，阿贝西利对于肠道的毒性会强一些，可能原因是转录调节蛋白COK9介导了阿贝西利相关的肠道毒性，而帕博西利对于肠道上皮细胞影响较小。 阿贝西利治疗引起的腹泻和合并一些血栓性的疾病，可能会影响患者的预后和生命安全，所以在应用过程中要密切关注这些不良反应，及时给予积极的治疗，希望在取得较好的临床治疗效果的同时也能降低对患者生活质量的负面影响。 Meta分析中，帕博西利的不良反应中性粒细胞减少，阿贝西利不良反应除了中性粒细胞减少外还有腹泻、贫血等，因此得出帕博西利的总体安全性和耐受性优于阿贝西利。关于停药率，一项网络meta分析表明，帕博西利联合AI停药率显著低于阿贝西利联合AI。 2.应对不良反应的措施： 因此在CDK4/6抑制剂治疗过程中需要密切监测不良反应。对于帕博西利更多的关注血常规，在用药的前两个月，建议每两周查一次血常规，若后续的血常规比较稳定，可以适当延长血常规检查的间隔。对于阿贝西利，血常规的检查同帕博西利一样，另外还要关注电解质的监测，如患者出现因腹泻引起的电解质失衡，要及时纠正，此外还要关注肝功的监测，血栓的监测。。 3.CDK4/6抑制剂在特殊人群中的使用注意事项如下： CDK4/6抑制剂使用无年龄差异，年轻人和老年人用法无差别；在心血管疾病的患者人群中也可以使用；但是在合并胃肠疾病、肝胆疾病、高凝风险疾病中有一些区别，帕博西利推荐使用，阿贝西利要谨慎使用，应该密切关注不良反应；对于孕妇，这两种药物都是禁用的。 5.小结： 综上所述，对于CDK4/6抑制剂的选择，应该遵循量体裁衣的原则，根据患者人群的特征和合并症的特征去选择一个合适的CDK4/6抑制剂。对于合并疾病比较多、老年患者来说，帕博西利的推荐级别相对较高一些，在其他状况的人群中，阿贝西利的推荐级别较高，因此在临床使用过程中应该根据不同人群特征进行选择。 （三）会议小结 (1)对于受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌阴性的患者内分泌联合CDK4/6抑制剂是一线治疗的标准选择。PALOMA-2的临床研究明确表明，PFS的显著获益包括内分泌敏感人群、激发耐药人群都有显著的获益，尤其是对于仅有骨转移的患者，PFS会到达36个月，对于内脏转移也有PFS和OS的获益。在真实世界的临床研究中也有OS的获益。 (2)应该密切管着药物的不良反应如中性粒细胞降低、腹泻等，临床用药应该根据患者人群的特征及合并疾病的特征进行量体裁衣式用药，实现患者的最大获益。