致力于靶向放射疗法，Actinium Pharmaceuticals展示HER3靶向放疗临床前数据

4月20日，Actinium Pharmaceuticals宣布，该公司于美国癌症研究协会（AACR）2023年年会上发表其自研疗法225Ac-HER3 ARC和177Lu-HER3 ARC的临床前数据。题为"Novel HER3 targeting antibody radioconjugates, 225Ac-HER3 ARC and 177Lu-HER3 ARC, exhibit potent antitumor efficacy in HER3-positive solid tumors "。数据展示了使用多种治疗性放射性核素的HER3靶向放疗在恶性肿瘤临床前模型中的强大抗肿瘤效果。

HER蛋白是一个受体酪氨酸激酶家族，在正常和肿瘤细胞生物学中都发挥着作用。该家族包括四个高度同源的成员：EGFR（ERBB1/HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）和HER4（ERBB4），它们都由四部分组成：配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和一个C端尾巴。该家族成员（除HER2外）通常通过细胞外配体结合而被激活。配体结合后，诱发构象改变，然后在家族成员之间进行同源异构或者家族成员之间的异源二聚体，最终导致细胞内信号传导级联的激活细胞的反应。相关信号通路的激活会导致细胞存活和增殖，因此异常的EGFR家族信号传导与致癌事件密切相关。

核素靶向治疗（receptor-targeted radionuclide therapy）是利用放射性核素标记的特异配体，通过配体与肿瘤细胞变异分化过程增高表达的某些受体的特异性结合，使大量放射性核素浓聚于肿瘤部位的内照射治疗方法。核素靶向治疗的特点是将放射性药物与放射性核素高度集中在病变组织中，靶向放射性核素衰变过程中发出的辐射，直接作用于生物大分子，如核酸和蛋白质，以破坏其化学键，导致分子结构和功能的变化，并起到抑制或杀死患病细胞的作用。核素靶向治疗具有比较强的针对性，可以保护正常的健康细胞，从而减少治疗过程中所产生的不良反应。225Ac及177Lu核素因其适宜的半衰期、独特的衰变性质、易于配位等特点,成为TAT中α核素的最佳选择之一。

数据显示，Actinium的HER3靶向放射疗法在与α辐射的Actinium-225或β辐射的Lutetium-177共轭时，在两种高度未满足治疗需求的癌症模型中显示出强大的抗癌活性，突出了其对HER3+恶性肿瘤的治疗潜力。HER3-ARC显示出强大的靶点参与和高效的细胞内化，对已建立的体外细胞模型表现出令人信服的细胞毒性活性。

单剂量HER3-ARC与Actinium-225（p<0.0001）或Lutetium-177（p<0.0001）共轭，在临床前卵巢癌模型中，与bevacizumab（一种适用于卵巢癌的抗血管内皮生长因子单克隆抗体）相比，患者肿瘤负担明显减轻。

Actinium的HER3靶向放射疗法在高度侵袭性恶性肿瘤结直肠癌的临床前模型中，显示出良好的抗肿瘤活性，包括225Ac-HER3-ARC可使肿瘤体积明显减少（P<0.0001）。此外，鉴于卵巢癌、肾癌、前列腺癌、尿道癌、乳腺癌和肺癌等多种实体瘤类型的HER3持续过度表达，表明HER3靶向药物在各种肿瘤适应症中具有广泛的应用潜力。

Actinium主席兼首席执行官Sandesh Seth评论：“Actinium致力于为治疗需求未得到满足的患者开发靶向放射疗法，我们针对HER3的治疗计划是一个经过验证的泛癌症目标，展现了我们强大的研发能力。我们HER3试验的新数据再次证明了靶向放疗在实体瘤中的有效抗肿瘤作用和广泛应用性。”

“基于我们之前在肺癌模型中的结果，我们对肿瘤负荷的显著降低感到兴奋。在卵巢癌和结肠直肠癌模型中，为临床表现不佳的重症患者提供了更好的治疗选择。此外，这些数据也证明了我们的同位素诊断方法在靶向放疗开发方面的作用，帮助我们以开发针对特定病例的最佳疗法，基于我们在β和α疗法方面丰富的、行业领先的临床经验。"