肺动脉高压“首创”口服药物-波生坦

肺动脉高压

肺动脉高压（PAH）是一类罕见的恶性进展性疾病，也是肺血管多发疾病，致残率与致死率都非常高。因肺动脉血管结构重塑，肺部血管阻力增加，肺动脉压力升高。当患者肺动脉压力升高到超过一定界值时，可能引发右心衰竭。发病初期，因肺部阻力增大导致心脏功能不全，从而引起呼吸短促、劳累、之后可出现头晕、胸痛、腿部或腹部肿胀或心悸等更严重的症状。

根据病因的不同，肺动脉高压可分为以下5类：

1）动脉型肺动脉高压；

2）左心疾病所致肺动脉高压；

3）肺部疾病和/或低氧血症所致肺动脉高压；

4）慢性血栓栓塞性肺动脉高压和/或其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压；

5）未明和/或多因素所致肺动脉高压。

形成肺动脉高压病理原因复杂，血管内皮功能病变导致内皮素浓度升高是其中之一。内皮素(ET)是一种由21个氨基酸残基形成的多肽，由血管内皮细胞自然产生，当体内内皮素形成过量时，会导致血管异常收缩，血管阻力增加，血液流量减少，心脏有效功能降低。在很多表现为血管张力异常的心血管疾病，肺、肾和胃肠道疾病中，观察到了血液中ET浓度的升高。

治疗

对肺动脉高压患者可进行基本治疗、特异性治疗和靶向治疗。

（1）基本治疗：包括吸氧、抗凝、利尿、预防感染、减轻脚及腿部肿胀、监护下进行锻炼、社会心理支持和遗传咨询等。

（2）特异性治疗：需根据肺动脉高压的病因进行对因治疗。肺动脉栓塞导致的肺动脉高压，需进行抗凝溶栓治疗，以缓解肺动脉高压；二尖瓣狭窄导致的肺动脉高压，需进行手术治疗（例如二尖瓣置换），以达到针对病因治疗的目的；其他原因（例如慢性阻塞性肺疾病）引起的肺动脉高压可通过治疗潜在病因进行控制，患者可使用扩血管药物来扩张肺部血管，严重者还可进行肺移植。

（3）靶向药物治疗：特发性肺动脉高压没有具体原因，或引起肺动脉高压的病因不能被完全纠正，此时需要针对肺动脉高压本身进行扩张肺动脉，降低肺动脉压力治疗，以减少患者临床恶化事件的发生，改善患者预后。目前，波生坦、安立生坦、马昔腾坦、西地那非、他达拉非、利奥西呱、贝前列素、依前列醇、伊洛前列素、曲前列尼尔、司来帕格等靶向药物已批准用于肺动脉高压的治疗。其中波生坦、安立生坦、马昔腾坦、司来帕格等已在我国上市。

波生坦

波生坦（通用名Bosentan, 商品名Tracleer(全可利)）是由瑞士罗氏制药公司研发首创的内皮素受体拮抗剂（ERA）药物，这个小分子药物通过与内皮素受体(ETR)结合，阻止内源配体内皮素与ETR的结合来阻断下游信号，从而显著降低患者肺部血管阻力，在不增加心率的情况下增加心脏的输出量，改善患者的运动能力和血流动力学指标。用于治疗成人及儿童WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压的患者，以及特发性或遗传性PAH、与结缔组织病相关的PAH或与左向右分流先天性心脏病相关的PAH患者。

波生坦疗效

试验：一项双盲、随机、安慰剂对照试验研究了213名肺动脉高压（原发性或与结缔组织病相关）患者，患者随机接受安慰剂或每天两次62.5mg波生坦治疗，持续4周，然后接受两剂波生坦（125或250mg，每日两次）中的一种，至少12周。试验的主要终点是运动能力的变化程度。次要终点包括Borg呼吸困难指数的变化、世界卫生组织功能类别的变化。

试验过程：144名患者接受波生坦治疗（74名患者接受125mg治疗，70名患者接受250mg治疗），69名患者接受安慰剂治疗。

结果：

（1）运动能力的变化：治疗16周后，波生坦组6分钟内步行距离增加36 m，而安慰剂组恶化8 m，平均差为44 m。故波生坦显著改善了肺动脉高压患者的运动耐力。

安慰剂组和波生坦组从基线到第16周的6分钟步行距离的平均（±SE）变化，两个波生坦组之间差异无统计学意义（Mann-Whitney U检验P=0.18）

（2）Borg呼吸困难指数：波生坦治疗的患者在Borg呼吸困难指数中较基线平均下降。在每天两次125mg波生坦组中，指数平均降低-0.1±0.2。每天两次250毫克波生坦组中，指数平均降低-0.6±0.2。安慰剂的组中，指数平均增加0.3±0.2。波生坦的平均治疗效果为-0.6，降低了患者呼吸困难指数，使症状明显缓解。

（3）世卫组织功能功能类别：在基线时，90%以上的患者处于世卫组织功能III级。到第16周，在接受125和250毫克波生坦的组中，分别有38%和34%的患者改善至II级，3%和1%的患者分别改善至I级。相比之下，在接受安慰剂的患者中，只有28%改善到II类，没有人改善到I类（图3）。总体而言，波生坦的平均治疗效果为12%。

世界卫生组织功能类别从基线到安慰剂组和波生坦组第16周的变化（等级越高表明疾病的严重程度越高）

结论：内皮素受体拮抗剂波生坦对肺动脉高压患者有益，耐受性良好。125毫克，每日两次是临床上优选的剂量。总之，口服波生坦可显著改善重度肺动脉高压患者的运动能力并增加临床恶化的时间，证实了内皮素受体阻断在原发性或与结缔组织病相关的肺动脉高压患者中的治疗潜力。

综上所述，对于肺动脉高压波生坦是安全有效的。此外，由试验可知初始剂量为62.5mg的波生坦，一天两次，持续4周，随后增加至维持剂量125mg，一天2次，疗效和安全性更高。

首都医科大学附属北京安贞医院副主任医师李强强：“每一个安全有效的药物都是前期无数科学研究的结果。随着经验的积累，PAH有效治疗手段层出不穷，临床证据也不断积累，PAH患者能够获得比以往更好的治疗和管理，也注定其将会走得更远，生活得更好”。

参考文献：

（1）Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002 Mar 21;346(12):896-903. doi: 10.1056/NEJMoa012212. Erratum in: N Engl J Med 2002 Apr 18;346(16):1258. PMID: 11907289.

（2）中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）