4月27日,Alnylam Pharmaceuticals和Regeneron Pharmaceuticals共同宣布,其自研疗法ALN-APP于正在进行的Ⅰ期研究单次递增剂量实验取得了积极的中期结果。ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白(APP)的研究性RNAi疗法,正被开发用于治疗阿尔茨海默病(AD)和脑淀粉样血管病(CAA)。
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病,也是最常见的痴呆形式,影响着全球3000多万人。阿兹海默症的特点是患者进行性记忆丧失和认知能力下降,带有淀粉样斑块、神经纤维缠结和神经炎症的神经病理学积累,最终导致大脑萎缩。疾病的发展导致患者逐渐丧失独立性,并过早死亡。
早发性阿尔茨海默病(EOAD)是指65岁以前发病的阿尔茨海默病亚组,约占所有阿尔茨海默病的4%至6%。EOAD是年轻个体痴呆的主要原因,也是造成残疾和早期死亡的重要原因。现有的治疗方案包括对症治疗和减少大脑中淀粉样蛋白沉积的治疗。目前还没有任何可用的治疗方法被证明可以阻止或逆转疾病的进展。
ALN-APP是一种针对淀粉样前体蛋白(APP)的研究性肝内给药RNAi疗法。据报道,增加APP的产生或改变其裂解的基因突变会导致EOAD和/或CAA早发。ALN-APP旨在减少中枢神经系统(CNS)中的APP mRNA,以减少APP蛋白和所有下游的细胞内和细胞外APP衍生裂解产物的合成,包括淀粉样β肽(Aβ)。
减少APP蛋白的产生有望减少聚集成细胞外淀粉样沉积物的Aβ肽的分泌,并减少引发神经纤维缠结的形成和导致阿尔茨海默病的神经元功能障碍的细胞内APP裂解产物。ALN-APP是第一个利用Alnylam专有的C16-siRNA共轭技术的项目,该技术能够增强对中枢神经系统细胞的传递。
正在进行的Ⅰ期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验,旨在评估ALN-APP对早发性阿尔茨海默病患者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效应。该研究分两部分进行,即EOAD患者的单剂量上升阶段和多剂量给药阶段。该研究的计划入组人数为60名患者。
在Ⅰ期研究的A部分中,已有20名患者被纳入三个单剂量组。迄今为止,通过鞘内注射给药的单剂量ALN-APP的耐受性良好。不良事件均为轻度或中度,受试者白细胞和蛋白质的现有脑脊液数据与安慰剂相似。此外,接受ALN-APP治疗的患者,其脑脊液中可溶性APPα(sAPPα)和APPβ(sAPPβ)呈剂量依赖性、快速和持续减少。对于目标参与的生物标志物,最大降幅分别为84%和90%。在测试的最高剂量下,两种生物标志物的中位数降幅均超过70%,并持续了至少三个月。
Alnylam公司首席医疗官Pushkal Garg医学博士评论:"ALN-APP通过其上游靶向机制,有可能解决两种破坏性中枢神经系统疾病,即AD和CAA,的根本原因,这两种疾病影响着全世界数百万人和他们的家庭。因此,我们对ALN-APP的这些中期临床数据感到兴奋,这些数据显示了我们的疗法快速、大量和持续的目标蛋白减少以及令人鼓舞的安全性和耐受性,我们期待着通过Ⅰ期研究继续推进ALN-APP,这将为我们在AD和CAA方面的未来发展计划提供参考。"
参考资料:https://investors.alnylam.com/press-release?id=27441
注:文章信息来源于网络,仅供医护人员内部讨论,不作为用药依据,具体用药指引,请咨询主治医师。
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