帕克替尼(Pacritinib)中文说明书

帕克替尼(Pacritinib)是由瑞典Sobi公司研发的口服JAK2/IRAK1抑制剂，主要用于治疗骨髓纤维化。

帕克替尼(Pacritinib)的适应症

帕克替尼用于治疗血小板计数<50,000/mm³的成人中危或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症后或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化。

帕克替尼基于达到脾脏体积较基线缩小≥35%的患者比例获得加速批准；后续的正式批准可能取决于在验证性试验中能否证实并描述其临床获益。

帕克替尼(Pacritinib)的用法用量

1、治疗前筛查

(1)、进行全血细胞计数检查，包括白细胞分类和血小板计数。

(2)、进行凝血功能检测（凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶时间和国际标准化比值）。

(3)、进行基线心电图检查。

2、患者监测

(1)、在药物治疗期间，根据临床需要监测全血细胞计数，包括白细胞分类和血小板计数。

(2)、在药物治疗期间，根据临床需要监测心电图。

(3)、在药物治疗期间，监测感染体征或症状。

3、其他一般注意事项

(1)、在开始帕瑞替尼治疗前，根据其他激酶抑制剂的特定处方信息停用或逐渐减量停用该药。

(2)、由于出血风险，在择期手术或有创操作前7天停用帕瑞替尼；仅在确认止血后才能恢复用药。

4、给药方法

口服给药，可与食物同服或空腹服用，整粒吞服；请勿打开、弄破或咀嚼胶囊。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

5、漏服处理

如果漏服一次剂量，应在下一次预定时间服用常规剂量，不要补服额外剂量。

6、剂量

200毫克，每日两次。

7、针对毒性的剂量调整

如果在帕瑞替尼治疗期间出现不良反应，可能需要暂时中断治疗、减少剂量和/或停止用药。在从毒性反应中恢复后降低剂量（初始剂量=200毫克，每日两次）：

(1)、第一次剂量降低：降至100毫克，每日两次。

(2)、第二次剂量降低：降至100毫克，每日一次。

(3)、第三次剂量降低：停用药物。

8、针对帕瑞替尼具体毒性的剂量调整

(1)、腹泻

新发腹泻：开始使用止泻药；鼓励充分口服补液。

3级或4级腹泻：暂停治疗，直至腹泻改善至1级或以下；恢复上次给药剂量。加强止泻治疗并提供补液。如果腹泻复发，暂停治疗直至缓解至1级或以下或恢复至基线水平；在毒性反应缓解后，以最后一次剂量的50%恢复治疗。患者恢复用药时需要同时进行止泻治疗。

(2)、血小板减少症

临床意义显著的血小板减少症恶化且持续>7天：暂停治疗，直至血小板减少症缓解，以最后一次剂量的50%恢复治疗。如果毒性复发，暂停治疗直至血小板减少症缓解；以最后一次剂量的50%恢复治疗。

(3)、出血

中度出血，需要干预：暂停治疗，直至出血停止；以相同剂量恢复治疗。如果出血复发，暂停治疗直至出血停止；以最后一次剂量的50%恢复治疗。

严重出血，需要输血、有创干预或住院治疗：暂停治疗，直至出血停止；以最后一次剂量的50%恢复治疗。如果出血复发，则停止治疗。

危及生命的出血，需要紧急干预：停止治疗。

(4)、QT间期延长

QTc间期>500毫秒或较基线延长>60毫秒：暂停治疗。如果QTc间期在1周内恢复至≤480毫秒或基线水平，则以相同剂量恢复治疗；如果恢复时间>1周，则以降低后的剂量恢复治疗。

9、特殊人群剂量调整

(1)、肝功能不全患者

对于肝功能不全患者，无具体的剂量推荐。

Child-PughB级患者：避免使用。

Child-PughC级患者：避免使用。

(2)、肾功能不全患者

对于肾功能不全患者，无具体的剂量推荐。

估算肾小球滤过率<30毫升/分钟的患者：避免使用。

(3)、老年用药

对于老年患者，无具体的剂量推荐。

帕克替尼(Pacritinib)的禁忌症

禁止与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂联合使用。

帕克替尼(Pacritinib)的注意事项

1、出血

在血小板计数<100,000/mm³的患者中报告过严重和致命的出血事件，可能需要减少剂量、中断治疗或永久停药。

活动性出血患者避免使用，任何计划的手术或有创操作前7天应暂停用药。根据临床需要定期评估血小板计数，通过治疗中断和医疗干预来处理出血。

2、腹泻

腹泻发生频繁，中位缓解时间为2周。发生率随时间推移而降低；可能需要中断治疗。开始治疗前控制好已存在的腹泻。通过止泻药、补液和剂量调整进行处理。

在首次出现症状时立即使用止泻药治疗，对于在接受最佳支持治疗后仍出现严重腹泻的患者，应中断治疗或减少剂量。

3、血小板减少症

有血小板减少症恶化的报告，可能需要中断帕瑞替尼治疗并减少剂量，在治疗前和治疗期间根据临床需要监测血小板计数。

对于临床意义显著的血小板减少症恶化且持续>7天的患者，中断帕瑞替尼治疗。毒性缓解后，以最后一次给予剂量的50%重新开始治疗。

如果毒性复发，暂停帕瑞替尼治疗；毒性缓解后，以最后一次给予剂量的50%恢复用药。

4、QT间期延长

可能导致QTc间期延长，与对照组患者相比，帕瑞替尼治疗组患者中出现QTc间期>500毫秒或较基线增加≥60毫秒的比例更高。

报告了与QTc延长相关的不良反应；未报告尖端扭转型室性心动过速病例。基线QTc间期>480毫秒的患者避免使用。避免与具有显著QTc延长潜力的药物合用。

在治疗前和治疗期间纠正低钾血症。通过剂量中断和电解质管理来处理QTc延长。

5、主要不良心脏事件

在因类风湿关节炎接受其他JAK抑制剂治疗的患者中，报告了主要不良心血管事件风险增加，包括心血管死亡、心肌梗死和卒中。

在开始或继续帕瑞替尼治疗前，应考虑其获益和风险，特别是对于当前或既往吸烟者以及有其他心血管危险因素的患者。建议患者如果出现严重心血管事件症状，立即寻求医疗救助。

6、血栓栓塞事件

在因类风湿关节炎接受其他JAK抑制剂治疗的患者中，报告了严重且有时致命的血栓栓塞事件，包括深静脉血栓形成、肺栓塞和四肢动脉血栓形成。

对于在帕瑞替尼治疗期间出现血栓形成症状的任何患者，应立即进行评估和治疗。

7、继发性恶性肿瘤

在类风湿关节炎患者中，另一种JAK抑制剂增加了淋巴瘤和其他恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌除外）的风险。

在开始帕瑞替尼治疗前或考虑是否继续帕瑞替尼治疗时，应权衡其获益和风险，特别是对于已知患有恶性肿瘤（成功治疗的非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者、发生恶性肿瘤的患者以及当前或既往吸烟者。

8、感染风险

在骨髓增生性肿瘤患者中，另一种JAK抑制剂与严重感染风险增加（与最佳可用疗法相比）相关，可能发生严重的细菌、分枝杆菌、真菌和病毒感染。

在开始帕瑞替尼治疗前，应解决活动性严重感染。观察患者是否有感染体征和/或症状，并立即开始适当治疗。

根据临床指南进行主动监测和预防性使用抗生素。

帕克替尼(Pacritinib)特殊人群用药

1、妊娠期

动物研究显示，在远低于推荐人用剂量的情况下，会出现母体毒性以及胚胎和胎儿丢失。

尚无可用的人体数据来评估帕瑞替尼使用相关的重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局风险。

告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。在为孕妇处方帕瑞替尼时，应考虑帕瑞替尼对母亲的获益和风险以及对胎儿可能造成的风险。

2、哺乳期

尚无关于帕瑞替尼是否存在于人乳或动物乳中、对母乳喂养儿童的影响或对乳汁分泌影响的数据。

女性在服药期间及末次给药后至少2周内不应母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

在小鼠中观察到雄性交配和生育能力下降，帕瑞替尼可能损害人类男性生育能力。

4、儿科用药

安全性和有效性尚未确定。

5、老年用药

在≥65岁患者中的经验不足，无法确定老年患者的反应是否与年轻患者不同。

6、肝功能不全

(1)、轻度肝功能不全：药时曲线下面积降低8.5%。

(2)、中度肝功能不全：药时曲线下面积降低36%，避免使用。

(3)、重度肝功能不全：药时曲线下面积降低45%，避免使用。

7、肾功能不全

(1)、估算肾小球滤过率15至29毫升/分钟：帕瑞替尼的峰浓度和药时曲线下面积增加约30%。避免使用。

(2)、估算肾小球滤过率<15毫升/分钟且接受血液透析：帕瑞替尼的峰浓度和药时曲线下面积增加约30%。避免使用。

帕克替尼(Pacritinib)常见不良反应

发生率≥20%的不良反应包括：腹泻、血小板减少症、恶心、贫血、外周性水肿。

帕克替尼(Pacritinib)药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

(1)、强效和中度CYP3A4抑制剂：存在药代动力学相互作用（增加帕瑞替尼暴露量；可能增加不良反应风险）。禁止与强效CYP3A4抑制剂联合使用。对于与中度CYP3A4抑制剂合用的患者，监测不良反应；可能需要进行帕瑞替尼剂量调整。

(2)、强效CYP3A4诱导剂：存在药代动力学相互作用（降低帕瑞替尼暴露量；可能降低疗效）。禁止联合使用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

(1)、CYP1A2底物：存在药代动力学相互作用（增加底物血浆浓度）。更频繁地监测与底物相关的不良反应（除非底物处方信息中另有建议）。

(2)、CYP2C19底物：存在药代动力学相互作用（降低底物血浆浓度）。更频繁地监测与底物相关的疗效（除非底物处方信息中另有建议）。可能需要对CYP2C19底物进行剂量调整。

(3)、CYP3A4底物：存在药代动力学相互作用（降低底物血浆浓度）。更频繁地监测与底物相关的疗效（除非底物处方信息中另有建议）。可能需要对CYP3A4底物进行剂量调整。

3、影响或被转运系统影响的药物

(1)、P-糖蛋白底物：存在药代动力学相互作用（增加底物血浆浓度）。更频繁地监测与底物相关的不良反应（除非底物处方信息中另有建议）。

(2)、乳腺癌耐药蛋白底物：存在药代动力学相互作用（增加底物血浆浓度）。更频繁地监测与底物相关的不良反应。可考虑减少乳腺癌耐药蛋白底物的剂量。

4、与QT间期延长相关的药物

避免将具有显著QTc延长潜力的药物与帕瑞替尼同时使用。

帕克替尼(Pacritinib)的作用机制

选择性抑制Janus激酶2、突变型JAK2V617F、FMS样酪氨酸激酶3和白细胞介素-1受体相关激酶-1。

骨髓纤维化通常与JAK2信号传导失调相关，对JAK2的抑制活性高于对JAK3和TYK2，在临床相关浓度下不抑制JAK1。

对额外的细胞激酶（如CSF1R）表现出抑制活性，其临床相关性尚不清楚。

帕克替尼(Pacritinib)药代动力学

1、吸收

生物利用度：约在4至5小时达到峰浓度，在一周内达到稳态。

食物：与高脂肪餐同服时，药代动力学无临床相关变化。

2、分布

血浆蛋白结合率约为98.8%（主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合）。

3、代谢

CYP3A4是负责代谢的主要酶，药理活性主要归因于母体分子。

4、清除途径

经尿液排泄6%，经粪便排泄87%，主要以代谢物形式（极少以原形药物形式），平均终末半衰期为33.5小时。

帕克替尼(Pacritinib)特殊人群药代动力学

1、轻度肝功能不全：药时曲线下面积降低8.5%。

2、中度肝功能不全：药时曲线下面积降低36%。

3、重度肝功能不全：药时曲线下面积降低45%。

4、估算肾小球滤过率15至29毫升/分钟：与肾功能正常者相比，帕瑞替尼的峰浓度和药时曲线下面积增加约30%。

5、估算肾小球滤过率<15毫升/分钟且接受血液透析：与肾功能正常者相比，帕瑞替尼的峰浓度和药时曲线下面积增加约30%。

6、基于年龄、性别、体重或种族的药代动力学差异无临床意义。

帕克替尼(Pacritinib)储存

室温储存，低于30°C保存在原包装中，保持瓶盖紧闭，避光保存。