阿扎胞苷(Azacitidine)的适应症,用法用量,不良反应及注意事项,特殊人群用药

阿扎胞苷(Azacitidine、Onureg)是一种合成的嘧啶核苷类似物(胞苷类似物)，通过引起DNA去甲基化和对骨髓中异常造血细胞的直接细胞毒作用而产生抗肿瘤作用。

阿扎胞苷(Azacitidine)适应症

1、骨髓增生异常综合征(MDS)

阿扎胞苷(仅限注射剂型)用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)；美国食品药品监督管理局(FDA)已将其指定为该适应症的孤儿药。

2、幼年型粒单核细胞白血病(JMML)

阿扎胞苷(仅限注射剂型)用于治疗新诊断的、年龄≥1个月的幼年型粒单核细胞白血病(JMML)患儿；美国食品药品监督管理局(FDA)已将其指定为该适应症的孤儿药。

3、急性髓系白血病(AML)

阿扎胞苷(仅限口服剂型)用于成人急性髓系白血病的维持治疗，适用于经强化诱导化疗后达到首次完全缓解或完全缓解伴血细胞计数未完全恢复，但无法完成强化治愈性治疗的患者；美国食品药品监督管理局(FDA)已将其指定为该适应症的孤儿药。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

阿扎胞苷(Azacitidine)用法用量

1、用药前筛查

(1)启动注射用阿扎胞苷治疗前，需检测全血细胞计数(CBC)、肝功能检查(LFTs)、血清肌酐及电解质。

(2)注射用阿扎胞苷的生产企业建议评估患者基线肿瘤溶解综合征风险。

(3)对于有生育潜力的女性患者，在启动治疗前需确认妊娠状态。

2、给药方式

(1)口服给药

片剂需整片吞服，不得切割、咀嚼或压碎；每日在固定时间给药，可随餐或空腹服用。

漏服剂量：若当日记起漏服，应尽快补服，次日恢复常规给药schedule；若服药后呕吐，当日无需补服，次日按常规schedule继续给药。

(2)皮下注射给药

混悬液经皮下注射给药，注射部位可选择大腿、腹部或上臂，需轮换注射部位。

皮下注射前需重构药物。

新注射部位与旧注射部位的距离应≥1英寸(约2.54厘米)，不得在皮肤压痛、瘀青、发红或变硬的部位注射。

若单次剂量超过4毫升(1瓶)，需将剂量平均分配至2支注射器，在2个不同部位注射。

给药前需立即重新混悬注射器内药液：双手掌间用力滚动注射器，直至形成均匀混悬液。

(3)静脉给药

静脉给药前需对药物进行重构与稀释。

总剂量需在10-40分钟内输注完毕，静脉给药需在重构后1小时内完成。

用于皮下注射的浓混悬液不得用于静脉注射。

3、常规剂量

(1)儿科患者(幼年型粒单核细胞白血病)

给药途径：静脉注射

适用人群：年龄≥1个月的患儿

给药方案：28天为1个治疗周期，每个周期内连续7天每日静脉输注1次推荐剂量(推荐剂量根据年龄和体重确定，详见下表)。生产企业建议患者至少接受3个周期治疗，根据临床获益情况可增加治疗周期，最多不超过6个周期。

(2)成人患者

1)骨髓增生异常综合征

给药途径：皮下注射或静脉注射。

初始剂量：75毫克/平方米体表面积，每日1次，连续给药7天，每4周重复1次。

剂量调整：若治疗2个周期后未观察到疗效，且除恶心、呕吐外无其他毒性反应，可将每日剂量增至100毫克/平方米体表面积。

治疗周期：生产企业建议患者至少接受4-6个周期治疗，部分患者可能需额外增加周期以达到完全缓解或部分缓解。

治疗持续时间：只要患者能从治疗中获益，可继续使用阿扎胞苷。

2)急性髓系白血病

给药途径：口服。

剂量：28天为1个治疗周期，每个周期的第1-14天每日服用300毫克。持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

剂量调整：若某个周期开始前中性粒细胞计数(ANC)＜500/立方毫米，需延迟治疗，直至中性粒细胞计数恢复至≥500/立方毫米后再启动治疗。

止吐预防：建议前2个治疗周期，每次服用阿扎胞苷前30分钟给予止吐预防用药；若前2个周期未出现恶心、呕吐，后续周期可省略止吐预防用药。

阿扎胞苷(Azacitidine)不良反应

1、骨髓增生异常综合征(发生率＞30%)

皮下注射时，常见不良反应包括恶心、贫血、血小板减少症、呕吐、发热、白细胞减少症、腹泻、注射部位红斑、便秘、中性粒细胞减少症、瘀斑；静脉注射时，除上述反应外，瘀点、寒战、乏力、低钾血症也较为常见。

2、幼年型粒单核细胞白血病(发生率＞30%)

静脉注射时，最常见的不良反应包括发热、皮疹、上呼吸道感染、贫血。

3、急性髓系白血病(发生率≥10%)

口服给药时，常见不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、疲劳或乏力、便秘、肺炎、腹痛、关节痛、食欲下降、发热性中性粒细胞减少症、头晕、四肢疼痛。

阿扎胞苷(Azacitidine)禁忌症

注射用阿扎胞苷：对阿扎胞苷或甘露醇已知过敏者禁用。

注射用阿扎胞苷：晚期恶性肝肿瘤患者禁用。

口服阿扎胞苷片：对阿扎胞苷或其任何成分已知存在严重过敏者禁用。

阿扎胞苷(Azacitidine)注意事项

1、与其他阿扎胞苷制剂替代使用的风险

口服与注射剂型阿扎胞苷的药代动力学、推荐剂量及获批适应症均存在显著差异，严禁相互替代。若以口服剂型的推荐剂量使用注射用阿扎胞苷，可能导致致命性不良反应；若以注射剂型的推荐剂量使用口服阿扎胞苷，则可能导致治疗效果丧失。

2、骨髓抑制

(1)注射用阿扎胞苷

使用注射用阿扎胞苷可能引发中性粒细胞减少症、血小板减少症或贫血。至少需在每个治疗周期前检测全血细胞计数(CBC)和血小板计数，治疗期间亦需频繁检测。成人骨髓增生异常综合征(MDS)患者接受首个周期推荐剂量治疗后，后续周期需根据血细胞计数谷值及血液学缓解情况降低剂量或延迟给药。幼年型粒单核细胞白血病(JMML)患儿在前3个治疗周期，不建议因血液学毒性降低剂量。

(2)口服阿扎胞苷片

接受口服阿扎胞苷治疗的患者中，亦观察到3级或4级中性粒细胞减少症和血小板减少症。需监测全血细胞计数，并根据生产企业建议，依据不良反应调整剂量。若发生骨髓抑制，需给予适当的支持治疗，包括使用造血生长因子。

3、口服阿扎胞苷用于骨髓增生异常综合征患者时的早期死亡风险增加

与安慰剂相比，口服阿扎胞苷治疗的成人骨髓增生异常综合征患者，其早期死亡风险及/或严重不良反应发生率升高。

4、既往存在严重肝功能损害患者的肝毒性风险

(1)在继发于转移性疾病、肿瘤负荷较重的患者中，有罕见的进行性肝昏迷和死亡病例报告，尤其是基线血清白蛋白浓度＜3g/dL的患者。

(2)注射用阿扎胞苷禁用于晚期恶性肝肿瘤患者。

(3)启动注射用阿扎胞苷治疗前及每个治疗周期，均需进行肝功能检查。

(4)注射用阿扎胞苷用于合并肝功能损害的成人骨髓增生异常综合征患者或幼年型粒单核细胞白血病患儿的安全性和有效性尚未经过评估。

5、肾毒性

(1)在非骨髓增生异常综合征(如慢性粒细胞白血病)患者中，有罕见病例报告显示，静脉注射阿扎胞苷联合其他抗肿瘤药物(如依托泊苷)治疗时，可能出现肾脏异常(如血肌酐升高、肾小管酸中毒)、肾衰竭甚至死亡。

(2)启动治疗前及每个治疗周期，均需检测血肌酐(Scr)和电解质水平。若出现无法解释的血清碳酸氢盐浓度降至＜20mEq/L，或血尿素氮(BUN)、血肌酐升高，需降低剂量或暂停给药。

(3)由于阿扎胞苷及其代谢产物主要通过肾脏排泄，肾功能损害患者使用注射用阿扎胞苷时，毒性反应风险可能增加，故需密切监测。

(4)注射用阿扎胞苷用于合并肾功能损害的成人骨髓增生异常综合征患者或幼年型粒单核细胞白血病患儿的安全性尚未经过研究。

6、肿瘤溶解综合征

即使同时使用别嘌醇，仍有严重或致命性肿瘤溶解综合征的病例报告。需评估患者基线肿瘤溶解综合征风险，并进行适当监测与治疗。

7、胎儿/新生儿发病与死亡风险

(1)阿扎胞苷可能对胎儿造成伤害，动物实验已证实其具有致畸性和胚胎致死性。启动治疗前需确认患者妊娠状态，并告知孕妇本品对胎儿的潜在危害。

(2)建议有生育潜力的女性在接受阿扎胞苷治疗期间及最后一剂给药后6个月内，采取有效的避孕措施。

(3)建议有生育潜力女性伴侣的男性在治疗期间及最后一剂给药后3个月内，采取有效的避孕措施。

阿扎胞苷(Azacitidine)特殊人群用药

1、妊娠期

阿扎胞苷可能对胎儿造成伤害，目前尚无妊娠期使用的相关数据。

启动治疗前需确认患者妊娠状态，并告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。

2、哺乳期

尚不清楚阿扎胞苷或其代谢产物是否会进入人乳汁，也不明确其对母乳喂养婴儿及乳汁分泌的影响。建议患者在接受阿扎胞苷治疗期间及最后一剂给药后1周内，停止母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

阿扎胞苷可能损害女性和男性的生育能力。启动治疗前需确认女性患者妊娠状态。

建议有生育潜力的女性在接受阿扎胞苷治疗期间及最后一剂给药后6个月内，采取有效的避孕措施；建议有生育潜力女性伴侣的男性在治疗期间及最后一剂给药后3个月内，采取有效的避孕措施。

4、儿科用药

注射用阿扎胞苷用于治疗儿科骨髓增生异常综合征患者的安全性和有效性尚未确立。

注射用阿扎胞苷用于治疗幼年型粒单核细胞白血病患儿的安全性和有效性，在年龄≥1个月的患儿中已确立；在年龄＜1个月的幼年型粒单核细胞白血病患儿中尚未确立。

口服阿扎胞苷用于儿科患者的安全性和有效性尚未确立。

5、老年用药

老年患者使用阿扎胞苷的安全性和有效性与年轻成人无显著差异。

由于阿扎胞苷及其代谢产物主要通过肾脏排泄，且老年患者肾功能下降的可能性更高，故需定期评估肾功能。

6、肝功能损害

(1)注射用阿扎胞苷生产企业指出，对于既往存在严重肝功能损害的患者，阿扎胞苷可能具有肝毒性；合并肝脏疾病的患者使用时需谨慎。

(2)注射用阿扎胞苷用于合并肝功能损害的成人骨髓增生异常综合征患者或幼年型粒单核细胞白血病患儿的安全性和有效性尚未确立。

(3)轻度肝功能损害(总胆红素≤正常上限(ULN)且天冬氨酸氨基转移酶(AST)＞正常上限，或总胆红素为正常上限的1-1.5倍且天冬氨酸氨基转移酶水平任意)对口服阿扎胞苷的药代动力学无临床意义上的影响；中度至重度肝功能损害(总胆红素＞正常上限的1.5倍且天冬氨酸氨基转移酶水平任意)对口服阿扎胞苷药代动力学的影响尚不明确。

7、肾功能损害

(1)建议密切监测肾功能损害患者的毒性反应。静脉注射或皮下注射阿扎胞苷后，阿扎胞苷及其代谢产物主要通过肾脏排泄。

(2)注射用阿扎胞苷用于合并肾功能损害的骨髓增生异常综合征患者的安全性和有效性尚未确立。

(3)严重肾功能损害(肌酐清除率(Clcr)＜30mL/min)患者接受单次或多次皮下注射阿扎胞苷后，药物暴露量分别增加约70%和41%。

(4)轻度至中度肾功能损害(肌酐清除率30-89mL/min)患者的口服阿扎胞苷药代动力学，与肾功能正常患者无临床意义上的差异；严重肾功能损害(肌酐清除率15-29mL/min)对口服阿扎胞苷药代动力学的影响尚不明确。