环磷酰胺(Cyclophosphamide)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

环磷酰胺(Cyclophosphamide)是一种经典的氮芥类烷化剂抗肿瘤药物，具有显著的细胞毒性和免疫抑制活性。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)的适应症

环磷酰胺可单独用于敏感的恶性肿瘤，但更常与其他抗肿瘤药物联合或序贯使用。

1、霍奇金病

作为联合方案的一部分，用于治疗霍奇金病。

2、非霍奇金淋巴瘤

作为联合方案的一部分，用于治疗各种类型的非霍奇金淋巴瘤，包括高度恶性（如伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤）以及中度或低度恶性淋巴瘤。

作为单药用于治疗低度恶性非霍奇金淋巴瘤。

3、多发性骨髓瘤

用于治疗多发性骨髓瘤，可与泼尼松联合使用或作为联合方案的一部分。

其疗效与美法仑相当；两者中任一药物与泼尼松的联合方案均被视为治疗选择之一。

对于适合移植的新诊断多发性骨髓瘤患者，环磷酰胺联合硼替佐米和地塞米松的方案可被视为一种合理的诱导治疗选择（可接受，但有特定条件）；在选择联合化疗方案时，应考虑细胞遗传学特征、体能状态、既存疾病（如周围神经病变）和耐受性。

4、白血病

用于治疗慢性淋巴细胞（淋巴母细胞）白血病；被视为首选药物之一。

在慢性髓系白血病患者接受异基因造血祖细胞（如干细胞）移植前，用作联合白消安的预处理方案。

用于治疗急性淋巴细胞白血病，尤其在儿童中。

用于治疗急性髓系（髓细胞性、非淋巴细胞性）白血病（AML,ANLL），并作为诱导或诱导后治疗的附加药物。

在脑膜白血病中，环磷酰胺及其代谢物在脑和脑脊液中的浓度可能不足以提供充分的治疗。

5、皮肤T细胞淋巴瘤

用于治疗晚期蕈样肉芽肿（一种皮肤T细胞淋巴瘤），可单独使用或作为联合方案的一部分。

6、神经母细胞瘤

用于治疗播散性神经母细胞瘤；当纳入联合化疗时，被视为治疗选择之一。

7、卵巢癌

用于治疗卵巢生殖细胞肿瘤†[超说明书用法]，作为替代联合方案（长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺[VAC]）的一部分。

也曾与含铂类药物联合用于治疗晚期（III期或IV期）上皮性卵巢癌，但随机研究表明，紫杉醇联合含铂类药物方案可产生更高的缓解率和更长的总生存期，因此是优选方案。

8、视网膜母细胞瘤

作为联合方案的一部分，用于治疗视网膜母细胞瘤。

9、乳腺癌

作为联合方案的一部分，用于治疗乳腺癌；一些专家认为此类方案是治疗选择。

作为联合方案中的手术辅助治疗；此类方案可提高淋巴结阴性或阳性早期（TNM分期I或II期）乳腺癌绝经前和绝经后妇女的无病生存率（即降低复发率）和总生存率。环磷酰胺-甲氨蝶呤-氟尿嘧啶方案已被广泛使用，并被视为首选方案之一。

用于治疗III期（局部晚期）乳腺癌（联合或不联合激素治疗）；联合方案中的药物在手术和放疗后（对于可手术疾病）或活检和放疗后（对于不可手术疾病）序贯给药。常用的有效联合方案包括环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶；环磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶；以及环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和泼尼松。

用于III期疾病的方案（及其他方案）也已被用于治疗更晚期的（IV期）和复发性乳腺癌。

10、小细胞肺癌

用于治疗广泛期小细胞肺癌，用于联合方案中（例如环磷酰胺、多柔比星和长春新碱[CAV]；环磷酰胺、多柔比星和依托泊苷[CAE]）。

11、肾病综合征

用于治疗儿童中经活检证实的特定微小病变型肾病综合征病例。

不用于初始治疗；已能使对适当皮质类固醇治疗无反应或出现不能耐受的不良反应（如生长障碍）的患者获得缓解。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)的用法用量

1、给药方式

口服给药。

2、剂量

儿科患者

癌症

口服：常规诱导或维持剂量为每日1-5mg/kg。c已有其他各种方案的报道。根据肿瘤反应和/或白细胞减少情况调整剂量；使用总白细胞计数指导调整。如果没有明显的粒细胞减少，短暂的总白细胞计数降至2000/mm³（在短疗程治疗后）或更持续地降至3000/mm³（在继续治疗中）可能耐受，而不会伴有严重的感染风险。

微小病变型肾病综合征

推荐剂量为每日2.5-3mg/kg，持续60-90天。在男性中，治疗超过60天会增加少精症和无精症的发生率；治疗超过90天会增加不育风险。在环磷酰胺治疗过程中，可以逐渐减量并停用皮质类固醇治疗。

成人

癌症

常规诱导或维持剂量为每日1-5mg/kg。c已有其他各种方案的报道。根据肿瘤反应和/或白细胞减少情况调整剂量；使用总白细胞计数指导调整。如果没有明显的粒细胞减少，短暂的总白细胞计数降至2000/mm³（在短疗程治疗后）或更持续地降至3000/mm³（在继续治疗中）可能耐受，而不会伴有严重的感染风险。

乳腺癌

联合方案：环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶：

口服方案：包含口服环磷酰胺联合静脉注射氟尿嘧啶和静脉注射甲氨蝶呤的方案描述如下。环磷酰胺以100mg/m²口服，在第1至14天给药；甲氨蝶呤以40mg/m²静脉注射（适用于≤60岁），在第1和第8天给药；氟尿嘧啶以600mg/m²静脉注射（适用于≤60岁），在第1和第8天给药。每月重复一个周期（即周期之间允许2周的休息期）。总共进行6-12个周期（即6-12个月的治疗）；6个月与12个月方案之间的临床优越性尚未被证实。对于年龄>60岁的患者，氟尿嘧啶和甲氨蝶呤的初始剂量已降低。如果出现骨髓抑制，也需减少剂量。

序贯方案：环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶加多柔比星：

对于早期乳腺癌且腋窝淋巴结阳性数>3个的患者，加入多柔比星可能会改善结局，并且序贯方案（即先给予几个周期的多柔比星）可能比交替方案更有效；当阳性淋巴结<3个时未见额外获益。

多发性骨髓瘤

新诊断多发性骨髓瘤干细胞移植前诱导治疗

口服方案：环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松方案一：环磷酰胺300mg/m²口服，在第1、8、15、22天给药，同时硼替佐米1.3mg/m²静脉注射，每周两次，持续2周（第1、4、8、11天），地塞米松40mg口服，在第1-4、9-12、17-20天给药，每个28天周期如此，共4个周期。

环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松方案二：环磷酰胺300mg/m²口服，在第1、8、15、22天给药，同时硼替佐米1.5mg/m²静脉注射，每周一次（第1、8、15、22天），在每个28天周期中，共4个周期，地塞米松40mg口服，在第1-4、9-12、17-20天于第1和第2周期给药，然后在第3和第4周期改为每周一次。

3、特殊人群

老年患者

应注意调整剂量和给药间隔。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)的禁忌症

1、严重骨髓功能抑制。

2、已知对环磷酰胺或制剂中任何成分过敏。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)的注意事项

1、致癌性

单药治疗、联合治疗或辅助治疗后，已发生继发性恶性肿瘤，最常见于膀胱、骨髓增生性和淋巴增生性肿瘤；可能在停药数年才被发现。在权衡潜在获益与风险时，应考虑继发性恶性肿瘤的可能性。

2、胎儿/新生儿发病率和死亡率

孕妇服用可能引起胎儿毒性。告知孕妇对胎儿的潜在危害；建议有生育能力的女性避免怀孕。

3、生育能力

剂量和时间依赖性的性腺抑制可能发生；大剂量会引起性腺毒性。干扰卵子生成和精子生成；已有闭经、无精症、少精症和卵巢纤维化的报道，且不育在某些男性和女性中可能是不可逆的。

对青春期前性腺的全部影响尚未确定，但已有卵巢衰竭和睾丸萎缩发生。接受高剂量环磷酰胺治疗的男性儿童，包括青春期前男性，发生长期、不可逆性性腺损伤（如不育、亚临床间质细胞功能不全）的风险很高。告知患者可能的生育能力损害，并在治疗前尽可能就生育选择提供咨询。^173建议进行长期随访以评估性腺功能。

4、出血性膀胱炎

长期治疗已报道有无菌性出血性膀胱炎（尤其在儿童中）；罕见情况下可能严重或致命。归因于环磷酰胺活性代谢物在浓缩尿液中积聚引起的化学刺激。为预防，指导患者在环磷酰胺给药前24小时、给药期间及给药后至少24小时内增加液体摄入，并在给药后24小时内频繁排尿。可使用美司钠（2-巯基乙磺酸钠）预防或显著降低尿路上皮毒性（如出血性膀胱炎）的严重程度。

美司钠至少与水化和强制利尿同样有效，且通常更有效，但并非对所有患者都有效。对于有环磷酰胺或异环磷酰胺膀胱毒性史的患者，美司钠也具有尿路保护作用。定期检查尿液是否有红细胞，这可能先于出血性膀胱炎发生。

如果发生出血性膀胱炎，停用环磷酰胺，如有可能，不要恢复使用。血尿通常在停药后几天内自行消退，但可能持续数月。严重病例可能需要输血。顽固性病例已采用1-10%甲醛灌洗、膀胱毛细血管扩张区域电灼、尿流改道和冷冻手术治疗。

5、其他泌尿生殖系统影响

膀胱纤维化（有时广泛），伴或不伴膀胱炎。尿液中出现非典型上皮细胞。

6、心脏毒性

在常规剂量下不常见。通常在高剂量（数天内120-270mg/kg或每日60mg/kg）用于强化多药抗肿瘤方案或联合移植程序时报道。高剂量单药或联合方案已导致弥漫性出血性心肌坏死和急性心肌心包炎综合征导致的死亡；罕见情况下，严重（有时致命）的充血性心力衰竭在首次环磷酰胺剂量后几天内发生。过量用药（即每日4g/m²，共4剂，而非预期的总剂量4g/m²[每日1g/m²，共4天]）已发生潜在致命的心脏毒性。

继发于出血性心肌炎和心肌坏死的心包积血，以及无积血证据的心包炎也有报道。在无已知心脏病史的情况下，环磷酰胺常规剂量联合长春新碱时曾发生急性心肌梗死。心脏毒性的可能后果包括致残性心力衰竭、心律失常、潜在不可逆的心肌病和/或心包炎，以及死亡。

心脏毒性的确切机制尚不清楚；药物和/或代谢物可能直接影响内皮（继发于高环磷酰胺浓度的血液外渗）或（在高剂量时）抗利尿效应可能有所贡献。明确的危险因素尚未确定；伴随放疗和/或其他潜在心脏毒性药物（如蒽环类药物）似乎增加风险。

当使用高于常规剂量时，监测心脏毒性指标（如体重突然增加、心电图异常、呼吸困难和/或其他充血性心力衰竭体征）。

7、免疫抑制

由于免疫抑制，感染（可能致命）增加，可能出现出血性并发症；水痘-带状疱疹感染似乎特别危险。指导患者如果出现发热、咽喉痛或不寻常出血或瘀伤，需通知临床医生。在治疗的最初几个月或直到维持剂量确定前，至少每周仔细监测血液学状态，然后每2-3周一次。

使用剂量相关的白细胞减少作为调整剂量的指导；白细胞计数降至<2000/mm³在初始负荷剂量时常见，在较小的维持剂量时较少见。如果没有明显的粒细胞减少，短暂的白细胞计数降至2000/mm³（在短疗程治疗期间）或更持续地降至3000/mm³（在继续治疗中）可能耐受，而不会伴有严重的感染风险。

当发生细菌、真菌、原虫、蠕虫或病毒感染时，尤其是在近期或正在接受皮质类固醇治疗期间，应考虑中断治疗或减少剂量。

8、过敏反应

已有过敏反应报道，包括死亡，可能与其他烷化剂存在交叉过敏。

9、主要毒性

血液学影响

剂量限制性，通常在停药后可逆。白细胞减少是预期反应，可能很严重；最低点通常在单次环磷酰胺剂量后8-15天出现，恢复通常在17-28天内。血小板减少较少见；最低点在给药后10-15天出现。贫血，尤其在大剂量或长期治疗后曾有报道；溶血性贫血罕见报道。低凝血酶原血症罕见报道。监测血液学指标（尤其是中性粒细胞和血小板计数）以确定造血抑制程度。

呼吸系统影响

长期大剂量使用可能导致潜在致命的间质性肺纤维化；停用环磷酰胺并使用皮质类固醇有时未能逆转该综合征。间质性肺炎也有报道。

10、一般预防措施

密切监测可能的毒性，并在存在严重白细胞减少、血小板减少、肿瘤细胞浸润骨髓、肝功能或肾功能受损，或有既往放疗或其他细胞毒性药物治疗史时谨慎给药。

11、肾上腺切除术

在肾上腺切除患者中，可能需要调整替代性皮质类固醇和环磷酰胺两者的剂量。

12、伤口愈合

可能干扰正常伤口愈合。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)的特殊人群用药

1、妊娠

D类，禁用。

2、哺乳

可分布至乳汁中；停止哺乳或停药。

3、儿童使用

生产商指出，儿童的安全性特征与成人相似。接受大剂量环磷酰胺的儿童发生长期性腺损伤和不育的风险很高。

4、老年使用

在≥65岁患者中的经验不足，无法确定老年患者反应是否与年轻成人不同，但有些数据表明老年患者环磷酰胺毒性风险增加。谨慎调整剂量；从剂量范围的低端开始治疗。

5、肝功能损害

谨慎使用。密切监测可能的毒性。

6、肾功能损害

谨慎使用。密切监测可能的毒性。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)的不良反应

白细胞减少、厌食、恶心、呕吐、无菌性出血性膀胱炎、脱发。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)的药物相互作用

特定药物与实验室检查

别嘌醇：合用可能增加骨髓抑制的发生率，机制和临床重要性尚未确定。

心脏毒性药物（如多柔比星）：可能增强心脏毒性效应，合用需谨慎。

氯霉素：可能抑制微粒体酶活性并减少环磷酰胺代谢。

氯喹：可能抑制微粒体酶活性并减少环磷酰胺代谢。

皮质类固醇和性激素：可能抑制肝脏微粒体酶；停用或减少类固醇剂量可能增加环磷酰胺毒性，临床重要性尚未确定。

丙咪嗪：可能抑制微粒体酶活性并减少环磷酰胺代谢。

美司钠：与具有尿毒性的环磷酰胺代谢物（和/或其前体）发生化学反应，以预防或降低膀胱毒性（如出血性膀胱炎）的发生率和严重程度，用于尿路保护。

吩噻嗪类：可能抑制微粒体酶活性并减少环磷酰胺代谢。

碘化钾：可能抑制微粒体酶活性并减少环磷酰胺代谢。

皮肤试验抗原（如结核菌素纯化蛋白衍生物、腮腺炎病毒、毛癣菌、念珠菌）：反应常被抑制。

琥珀酰胆碱：环磷酰胺可能降低血清假性胆碱酯酶浓度，延长琥珀酰胆碱的神经肌肉阻滞作用（尤其在病情危重、接受大剂量静脉环磷酰胺的患者中），临床重要性尚未确定；合用需谨慎，并避免在假性胆碱酯酶浓度显著降低时使用环磷酰胺。如在全麻前10天内使用过环磷酰胺，应告知麻醉医生。

维生素A：可能抑制微粒体酶活性并减少环磷酰胺代谢。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)的药代动力学

1、吸收

生物利用度：口服大于75%。

2、分布

范围：分布至全身。可分布至脑和脑脊液，但浓度可能不足以治疗脑膜白血病。假定可通过胎盘；可分布至乳汁中。

血浆蛋白结合率：低（0%-10%），但某些烷化代谢物大于60%。

3、代谢

代谢为4-羟基环磷酰胺（与其无环互变异构体醛磷酰胺处于平衡状态），进一步代谢为4-酮基环磷酰胺（可能无活性，毒性存在争议）。醛磷酰胺可代谢为羧基磷酰胺（无活性）；也可代谢为磷酰胺氮芥和丙烯醛（可能为其细胞毒性作用的原因）。

4、消除

主要在48小时内以尿液排泄（36%-99%），其中5%-30%为原形药物。

半衰期：3-12小时（静脉给药后）。

环磷酰胺(Cyclophosphamide)储存

口服片剂：置于密闭容器中，于25°C储存（可短暂暴露于最高30°C的温度下）；避免高于30°C。