转移性胰腺癌一线治疗后基因组检测取得进展

2018年末至2019年，治疗转移性胰腺癌的方案有所增加，如FDA批准了拉罗替尼（larotrectinib，Vitrakvi）用于治疗NTRK融合的实体瘤；恩曲替尼（entrectinib，Rozlytrek），另一种NTRK融合的泛肿瘤药物；以及奥拉帕尼（olaparib，Lynparza），一种PARP抑制剂，可用于维持治疗某些BRCA突变患者。最近美国临床肿瘤学会（ASCO）最新的转移性胰腺癌治疗指南教你如何将这些疗法纳入临床实践。

值得注意的是，2020年的最新指南建议对基因组改变进行早期检测。“与其他实体肿瘤类型相比，胰腺癌在分子检测和无区分的化疗向基因组免疫靶向药物的过渡方面已经落后了。”加州大学圣迭戈分校摩尔癌症中心的医学肿瘤学家Gregory Botta医学博士说，“这些指导方针促使肿瘤学家开始将下一代测序应用到实践中，这能改变患者的预后。”

晚期转移性疾病患者的中位总生存期（OS）约为12个月，且在初次诊断后5年存活率不到10%。尽管靶向治疗给许多其他类型的癌症（包括肺癌和乳腺癌）患者带来了希望，直到近期，转移性胰腺癌患者才有了理想的治疗选择方案。

建议早期生殖系检测和体细胞检测

ASCO指南建议“早期检测可行的基因组改变……对于那些可能成为一线治疗后的潜在治疗候选对象的患者。”建议进行种系和肿瘤（体细胞）检测，检测应寻找微卫星不稳定性/错配修复缺陷、BRCA突变和NTRK融合。理想情况下，基因组测试应该作为初始评估的一部分，这样做临床决策时，结果可以及时获得。

将基因组测试融入到临床实践中需要新的系统。“需要为每名患者和临床医生开发一个完整的途径。”Botta说。建议与患者讨论基因组检测的优缺点和后勤问题；最新的ASCO指南特别指出，这种谈话应包括“得出可行的试验结果频率、检测结果的治疗意义以及与种系检测相关的遗传咨询。”

决定订购哪种检测很重要，因为现在各机构和公司都提供下一代测序。肿瘤学实践必须留出时间完成所需的文书工作，并制定一个流程，确保及时审查检测结果。

靶向基因组改变影响少数胰腺癌患者

“虽然最新的ASCO指南是一个重大进步，但它们将对胰腺癌患者的整体护理产生适度的影响。”纽约石溪癌症中心的门诊肿瘤和胃肠道肿瘤医学主任Minsig Choi说。

“靶向治疗对有基因组改变的患者是有帮助的，但是大多数晚期胰腺癌患者仍然只能接受常规化疗。”Choi说。

然而，早期的基因组检测为可能从中获益的患者提供了靶向治疗，研究表明靶向治疗可能改善临床预后。根据Know Your Tumor registry试验的回顾性分析，患有可行分子改变并接受匹配治疗的胰腺癌患者的中位总生存期比仅接受不匹配治疗的患者（2.58年vs 1.51年）更长。接受匹配治疗的患者的总生存期也比没有可行分子改变的患者的OS（2.58年vs 1.32年）更长。

推荐使用拉罗替尼或恩曲替尼治疗NTRK融合患者

这是在二线和二线以上治疗中首次推荐使用拉罗替尼或恩曲替尼治疗NTRK融合的肿瘤患者。这两种药物都是基于一系列试验由FDA批准用于治疗实体瘤患者的，这些试验包括少数胰腺癌患者。

一个3期试验的研究结果确定了拉罗替尼的安全性和有效性，试验涉及55名TRK融合阳性肿瘤患者，其中1名患者患有胰腺癌。总缓解率为75%，13%的患者达到完全缓解，62%的患者（包括1例胰腺癌患者）达到部分缓解。73%的患者在6个月时无疾病进展；55%的患者在1年时无疾病进展。

对50多名有NTRK分子改变的实体瘤患者进行了恩曲替尼检测。客观缓解率57.4%，完全缓解4例。3例胰腺癌患者中有2例有部分缓解。中位无进展生存期（PFS）为11.2个月，OS为20.9个月。

“这些不是随机性试验，只包括少量（胰腺癌患者），但与标准治疗相比，缓解率非常高，因此这些药物被纳入指南中。”Botta说，“目前，二线化疗的总生存期约为6个月；而使用最好的支持性护理，其总生存期则为2.8个月。当一项研究显示总体生存期为21个月时，就像使用恩曲替尼一样，这是一个庞大的数字。”

休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心胃肠肿瘤医学系助理教授Ryan W. Huey医学博士表示，到目前为止，还没有正面研究拉罗替尼和恩曲替尼，所以“最佳治疗选择仍然未知”。以后的研究可能会提供额外的指导。

在这一点上，Botta说，更多一些数据支持恩曲替尼。他说：“恩曲替尼改善了PFS和OS；拉罗替尼改善了PFS，但没有改善OS。”

BRCA突变患者的二线治疗选择

根据指南，有种系BRCA1或BRCA2突变，并且已经完成至少16周的一线铂类化疗而没有疾病进展的患者，可以继续化疗或转为使用奥拉帕尼维持治疗。考虑使用奥拉帕尼的建议是基于3期POLO试验（NCT02184195），在该试验中，一些患者在化疗后4至8周开始使用奥拉帕尼维持治疗。他们的结果与那些在完成化疗后接受安慰剂的患者进行了比较。奥拉帕尼组的中位PFS明显长于安慰剂组（7.4个月vs 3.8个月）。然而，OS的中期分析没有显示出显著差异（奥拉帕尼组18.9个月，安慰剂组18.1个月）。

值得注意的是，这项试验将奥拉帕尼与治疗假期进行了比较，治疗假期不是目前的护理标准。俄亥俄州克利夫兰诊所胃肠道恶性肿瘤项目负责人、最新ASCO指南撰稿人Alok Khorana医学博士说，“一个更合适的控制应该是继续化疗。”

其他研究可能提供更多信息，最终帮助临床医生对BRCA突变患者进行适当的序列治疗。不过，目前，奥拉帕尼对那些化疗已经停滞的患者是一个很好的选择。“你可以说，我们在化疗上已经尽力了。转为使用奥拉帕尼，这样你就不用一个月来输液中心两三次了，你可以自己在家里服用奥拉帕尼，”Botta说。

他说，奥拉帕尼对正在有化疗相关毒性的患者也是一个不错的选择。让这些患者服用奥拉帕尼使他们恢复生活质量。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/genomic-testing-makes-inroads-after-first-line-therapy-in-metastatic-pancreatic-cancer