Parsaclisib对未接触过BTK的R/R MCL患者的ORR改善显著

试验发现

2期CITADEL-205试验（NCT03235544）的研究结果显示，每天服用parsaclisib的复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者对下一代PI3Kδ抑制剂表现出显著的活性和耐受性。

在2020年美国血液学学会（ASH）年会上提出的两个试验组的研究结果显示，先前未接受过Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的患者比先前接触过BTK抑制剂的患者的缓解率更高。

“Parsaclisib是BTK抑制剂初治复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者的一个潜在新的治疗方案，也是该患者群体的首个PI3Kδ抑制剂。”Amitkumar Mehta医学博士在该试验的ASH海报展示中说。

这项开放性、多中心的CITADEL-205试验包括两个试验组，评估parsaclisib对曾经接触过和没有接触过BTK抑制剂的患者的安全性和有效性。

在1组中，先前接受过1到3次系统治疗的53名患者，且先前接受过依鲁替尼（ibrutinib，Imbruvica）治疗，平均分成两批，接受每周或每天一次的parsaclisib治疗。2组包括经过BTK抑制剂初治但先前接受过1到3次系统治疗的108名患者，所有患者的ECOG表现为0-2，cyclind1表达过度或t（11；14）易位。

Parsaclisib的治疗剂量为20mg，每天一次，持续8周，然后是2.5mg，一天一次，或者20mg，每周一次。

在试验过程中，每日给药方案选定为首选给药方案，每周给药组的患者转为每日给药。

客观缓解率（ORR）是本试验的主要终点，次要终点包括完全缓解率（CR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存率（PFS）、总生存率、基线检查时靶病变变化大小、安全性和耐受性，以及独立评审委员会（IRC）规定的其他基于放射学的终点。

ASH在2张海报上展示的分析涵盖了两个试验组，包括每组的总体人群以及所有接受每日给药的患者，包括交叉给药患者。

以前未接触BTK的患者接受Parsaclisib治疗

总体而言，2组患者的中位年龄为72岁（范围是43-90岁），80%的参与者是男性。大多数患者有Ann Arbor III至IV期疾病（73%），ECOG体力状态为0或1（93%）和高风险疾病（根据外套细胞淋巴瘤国际预后指数MIPI判定；55%）。44%的患者对近期的治疗无效，31%曾接受过造血干细胞移植。先前接受系统治疗的中位次数为1（范围是1-3）。

共有77名患者接受了每天接受给药治疗，其中31名患者从每周给药中转为每日给药。这些患者的基线特征与总体人群相似。

截至2020年7月13日数据截止，36%的患者在继续治疗，包括35%的每日给药组患者。40%的患者因疾病进展停止治疗，21%的患者因出现不良事件而停止治疗。中位治疗持续时间为7.3个月（范围是0.1-25.0），中位随访时间为16.8个月（范围是5.5-29.8）。

据IRC评估的2组总人群的ORR为70%（95% CI，61%-79%），CRs占15%，部分缓解（PRs）占56%，18%的患者疾病稳定（SD）。4%的患者有进展性疾病，5%的患者无法评估，4%的患者尚未评估。

在每日给药组中，ORR为71%（95% CI，60%-81%），其中CRs为12%和PRs为60%；20%的患者有SD。87%的缓解出现在第一次评估时。在每日给药组中，4%的患者有进展性疾病，5%的患者无法评估。

根据研究人员的评估，总体患者人群和每日给药组患者的ORR分别为79%和81%。

伯明翰大学梅赫坦癌症研究中心的副教授说：“Parsaclisib治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤时活性显著。”

据IRC评估，接受治疗的84%的患者和87%的每日给药组患者的靶病变已经消退。

总体患者人群的中位DOR为14.7个月（95% CI，7.7-不可评估[NE]），每日给药组为9.0个月（95% CI，6.7-14.7）。

在总体人群和每日给药组人群中，中位PFS均为11.1个月。截止到数据截止期，两组人群均未达到中位OS。12个月时，总体人群的OS为77%，每日给药组为76%，18个月时的OS分别为69%和68%。

在2组中，87%的患者出现了治疗相关的不良事件（TEAEs），包括最常见的腹泻（31%）、发热（18%）、便秘（14%）、乏力（11%）和中性粒细胞减少症（11%）。57%的患者出现3级以上TEAE，其中腹泻占13%，中性粒细胞减少症占8%。

新的或不良的实验室值包括中性粒细胞减少51%，丙氨酸转氨酶升高30%，天冬氨酸转氨酶升高24%。中性粒细胞减少仅是4级不良事件，有5个4级不良事件。

39%的患者出现严重TEAE，包括腹泻（9%），结肠炎（4%），低钾（4%），高热（3%）。本试验报告的两例死亡是由TEAE引起的，包括1例白细胞增多症、急性肾损伤和AML，这是研究者治疗的结果，第2例患者有心内膜炎葡萄球菌和败血性休克，但这两个事件均未被认为与parsaclisib有关。

TEAEs导致41%的患者剂量中断，5%的患者剂量减少，22%的患者治疗中断。24名患者中有14名因腹泻/结肠炎而停止治疗。3级或更高级别腹泻/结肠炎发病的中位时间为0.9个月，事件改善到2级或更低级别事件平均需要11.0天。

Mehta说：“parsaclisib治疗的安全性是可接受的，一般来说是可耐受的。”

接触过BTK抑制后的患者接受parsaclisib治疗

在1组中，41名患者接受每日给药治疗，包括12名从每周给药组转为每日给药组的患者。

1组中所有患者的中位年龄为71岁（范围是48-89岁），77%为男性。大多数患者有Ann Arbor III至IV期疾病（81%），ECOG体力状态为0或1（89%），以及高危MIPI评分（55%）。

在试验组（范围是1-3）中，患者平均接受过3种既往治疗（范围1-3），43%对最近治疗无效；36%的患者曾接受过造血干细胞移植。

接受parsaclisib治疗的中位时间为2.8个月（范围是0.1-19.6），中位随访时间为14.0个月（范围是2.3-31.7）。数据截止时，有5名患者（95%）在继续治疗，其中75%的患者因疾病进展而中断治疗，8%的患者因不良事件而中断治疗。

在IRC评估的总试验组中，ORR为25%（95%CI，14%-38%），其中CR为2%，PR为23%；SD为19%。21%的患者有进展性疾病，但4%无法评估，32%的患者尚无基线检查后缓解数据。

每日给药组患者的ORR为29%（95% CI，16%-46%），CR为2%，PR为27%。17%的患者有SD。24%的患者有进展性疾病，2%的患者无法评估，27%的患者没有缓解数据。

根据研究人员的评估，在总体人群和每日给药组人群中，ORR分别为36%和44%，CR分别为8%和10%。

从基线检查开始，47%的总体患者和51%接受每日给药治疗的患者在靶向病变中出现肿瘤消退。

每日给药组和总体患者人群的中位PFS和DOR均为3.7个月。两组的中位OS为11.2个月。1年时，所有患者的OS为50%，每日给药组患者的OS为49%，18个月时OS分别为32%和37%。

意大利博洛尼亚大学血液学和医学肿瘤学研究所的Pier Luigi Zinzani博士在一次试验组研究结果的介绍中说：“Paracolisib对先前接受过依鲁替尼治疗的复发/难治性外套细胞[淋巴瘤]患者显示出临床活性。”

与BTK抑制剂初治试验组相似，观察到83%的所有患者出现任何级别的TEAE，但该组最常见的不良事件是腹泻（23%）、贫血（19%）、乏力（15%）和中性粒细胞减少症（15%）。53%的患者出现≥3级不良事件，其中贫血占11%，中性粒细胞减少症占8%，腹泻占6%。

新的或不良的实验室值包括任何级别的ALT（15%）和AST（15%）升高，中性粒细胞计数减少（32%），但也包括在接触过BTK人群中血小板减少（21%）和血红蛋白下降（40%）。中性粒细胞减少也仅是观察到的4级事件。

任何级别的严重TEAE发生率为43%，其中最常见的腹泻为8%，肺炎为6%。TEAE导致治疗中断占32%，治疗减少占2%，治疗停止占9%。其中3例停药是因为腹泻/结肠炎，平均需要7.1个月达到3级或更高级不良事件。试验组中出现2例死亡，包括1例全身健康恶化和呼吸道感染，另1例出现脱水症和中性粒细胞减少症；这些事件均与parsaclisib治疗无关。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/parsaclisib-leads-to-significant-orr-in-r-r-mcl-without-prior-btk-exposure