慢性乙肝患者产后肝炎发作特点及预测因素

根据病毒-宿主相互作用，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的自然病史可分为免疫耐受阶段、病毒消除阶段和病毒静止阶段。急性感染之后，部分患者可保持乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性，血清HBV DNA水平高，但症状很少或没有，丙氨酸转氨酶（ALT）水平正常，在肝脏中存在极少组织学活动。此为免疫耐受阶段，在围产期感染的患者通常可持续数年。免疫耐受阶段，是人的免疫系统对入侵的乙肝病毒（HBV）没有反应的一段时间。免疫耐受阶段多发生于免疫系统不健全的婴幼儿和少年儿童，尤其是通过母婴传播而感染乙肝的婴幼儿，体内的免疫系统还未完全建立，乙肝病毒就已经侵入，免疫系统不但无法识别并对其进行清除，还会认为乙肝病毒本来就是体内应有的物质，所以对其不会产生免疫反应。免疫耐受阶段一般会持续到人的成年期，人体的免疫系统已经健全，会分辨出乙肝病毒为“异体”，因此就会打破免疫耐受阶段。 

之后患者进入第二阶段，即免疫清除阶段。此阶段可能持续数月至数年。一些患者最终进入静止阶段，其HBeAg血清转化为乙肝e抗体，HBV DNA检测不到或保持低水平，通常ALT水平正常，说明HBV复制较少或没有复制，有轻微或不存在肝损伤。在这个阶段，患者可经历乙肝自发消退和乙肝表面抗体产生。然而，这些患者中仅有少数患者出现自发或免疫抑制诱导的慢性乙型肝炎（CHB）再激活，特征为ALT水平偏高和高水平的HBV DNA，伴或不伴HBeAg血清逆转。

在乙型肝炎流行地区，大多数育龄慢性乙型肝炎患者处于免疫耐受阶段。虽然妊娠期ALT水平轻度至中度升高与乙肝患者妊娠并发症并无明确关联，但最近的一项研究报道称，重度ALT发作可能导致孕产妇死亡。很少有研究报道妊娠对乙肝激活或慢性乙型肝炎进展的影响，尤其是分娩后。

产后可能出现ALT发作的患者可分为三个亚群：（1）在妊娠期间接受抗病毒治疗并继续进行产后治疗的活动性乙肝患者（治疗期间发作）；（2）处于免疫耐受阶段并且分娩前用抗病毒治疗预防垂直传播，产后停止治疗的患者；（3）在妊娠和产后，直至ALT发作时未接受抗病毒治疗的患者，重度ALT发作后进行抗病毒治疗。

在许多临床III期临床试验中报道了治疗期间重度ALT发作。此外，最近一项使用替诺福韦（TDF）预防母婴传播（MTCT）随机对照试验（RCT）中，免疫耐受患者在产前接受TDF治疗但产后停止，研究者分析了其产后ALT发作的形式和严重程度。而这次的研究选择在妊娠期间未接受抗病毒治疗的患者，并比较其产后ALT变化与非HBV感染患者的ALT变化。

有人提出，产后母体皮质类固醇水平的快速变化导致对HBV的主动免疫反应。因此，炎症活动强烈可能导致肝病复发或急性坏死。然而，对于怀孕期间未接受抗病毒治疗的乙肝患者，产后ALT发作的数据很少。先前发表的研究中，不仅在经历ALT发作的母亲的百分比方面（10-57％），以及在产后ALT波动的预测因素方面的结果相互矛盾。此外，产后ALT发作的临床特征和临床结局尚未得到很好的表征。考虑到上述情况，研究人员在8年期间对初治患者（在ALT发作前未进行抗病毒治疗）进行了大规模病例对照研究，以分析产后ALT水平的变化，探索与这些变化相关的因素，并确定ALT发作的临床结局。

共入组4236例患者，869例无乙肝感染（A组），3367例罹患慢性乙肝（B组）。患病母亲进一步分为两个亚组：血清病毒（HBV）DNA可检测（最低定量水平，100 IU/mL）（B1，n=1928）或检测不到HBV DNA的患者（B2，n=1439）。B组观察到ALT异常的频率显著比A组中更高（28.27比20.37％，p<0.001）。ALT事件主要发生在B1组（发作115/1928,5.96％; 急性加重57/1928,2.96％）。ALT水平呈双峰模式，在产后3-4周和9-12周出现高峰。多因素分析显示，ALT水平升高和可检测到HBV DNA水平是产后疾病复发的独立风险因素。B1组的进一步亚组分析表明，在分娩时HBV DNA水平≥5log10 IU/mL可预测ALT事件（阳性预测值，14.4％;阴性预测值，98.2％）。

产后ALT升高在慢性乙肝患者中很常见。ALT发作或恶化主要见于分娩时ALT偏高或HBV DNA水平≥5log10 IU/mL的母亲。

目前获批用于治疗慢性乙肝的抗病毒药物（如替诺福韦、替诺福韦二代），可以有效地减缓肝细胞中的乙肝病毒复制，减轻肝损伤程度。从正规医院获取最新乙肝治疗药物（替诺福韦、替诺福韦二代），患者可以咨询医伴旅。

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