在过去的10年中,虽然多发性骨髓瘤(MM)患者的存活率大大增加﹐但大多数患者最终死于RRMM。研究表明,XPO-1抑制剂无论是单一用药还是与蛋白酶体抑制剂( PIs)、免疫调节药物(IMiDs)、蒽环类或烷化剂联合用药,均表现出较好的抗MM疗效。塞利尼索作为口服XPO-1抑制剂,可与XPO-1选择性结合,从而抑制其活性。
塞利尼索的具体作用机制为在活化的小G-蛋白Ran的存在下,作为货物蛋白的肿瘤抑制因子FOXO或p53与XPO-1的口袋相结合 ﹔而活化的 Ran-GTP-XPO-1-货物蛋白复合物经NPC穿过核膜,从细胞核转运至细胞质,其驱动能量来源于Ran-GTP的浓度梯度;进入细胞质后,Ran-GTP水解为Ran-GDP , XPO-1-货物蛋白复合物解离;而塞利尼索可与XPO-1-Cys 528结合,并占据XPO-1的结合口袋,阻止 Ran-GTP-XPO-1-货物蛋白复合物的形成;其结果为核内肿瘤抑制因子数量增加﹑转录活性上调,通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译,诱导肿瘤细胞凋亡,从而抑制MM的发生与发展。
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