利伐沙班（Rivaroxaban）

1、出血：最常见的并发症是出血；已报告有大出血（如颅内、胃肠道、视网膜、硬膜外血肿、肾上腺出血）。某些患者的出血风险增加；危险因素包括细菌性心内膜炎、先天性或后天性出血性疾病、血管性视网膜病变、血小板减少症、近期大血管或器官穿刺活检、中风、脑内手术或其他神经轴突手术、严重未控制的高血压、肾损害。

近期大手术，近期大出血（颅内、胃肠道、眼内或肺），同时使用影响止血的药物，以及高龄。当使用静脉血栓栓塞（VTE）预防急性重症患者时，利伐沙班不推荐用于增加出血风险的患者，包括支气管扩张、肺空洞或肺出血、活动性癌症、过去3个月有胃十二指肠溃疡病史的患者。过去3个月有出血史，或双抗血小板治疗。

监测出血的症状和体征（虚弱、头晕、不明原因的水肿）。如果血红蛋白或血压出现不明原因的下降，应立即进行临床评估。在有生命危险或无法控制的出血的患者中，安卓酮阿尔法（ Andexanet alfa）可用于利伐沙班的逆转。

利伐沙班是高蛋白结合，因此，血液透析是无效的。鱼精蛋白硫酸盐和维生素K预计不会影响利伐沙班的抗凝活性。根据出血的严重程度，如果在出现症状后1到2小时内摄入活性炭，则应考虑口服活性炭。

根据具体的临床情况，也可考虑以下替代方案：4因子未激活凝血酶原浓缩物（如Kcentra（人凝血酶原复合浓缩物））或4因子活化凝血酶原复合物浓缩物（如FEIBA（抑制剂））。

一些研究和病例报告显示，用其中一些药物纠正凝血试验取得了一定的成功；然而，凝血试验的纠正并不意味着药物的抗凝作用的逆转。

2、血栓栓塞事件：与任何口服抗凝血剂一样，如果没有足够的替代抗凝血剂，过早停用利伐沙班可能会增加血栓事件（包括中风）的风险。当因非病理性出血或完成一个疗程的原因而停用利伐沙班时，考虑添加替代性抗凝治疗。

在房颤（AF）患者的临床试验中，观察到从利伐沙班（rivaroxaban）向华法林（warfarin）过渡期间卒中发生率增加。在火箭房颤试验的事后分析中，临时（>3天）或永久停止抗凝的患者，与华法林相比，利伐沙班中风或非中枢神经系统栓塞的风险相似。

在接受直接作用口服抗凝剂（DOAC）治疗的急性缺血性卒中的非瓣膜性房颤患者中（如利伐沙班），指南通常支持在神经症状出现后4至14天内停止口服抗凝剂（短暂性脑缺血发作或轻度、非致残性中风发作时间短；中重度中风的较长时间）。

3、抗磷脂综合征：不推荐用于三重阳性抗磷脂综合征患者；安全性和有效性尚未确定。与维生素K拮抗剂治疗相比，3种抗磷脂抗体（狼疮抗凝剂、抗心磷脂和抗β2-糖蛋白I）均呈阳性的患者可能会增加复发性血栓事件的发生率。

4、吸收改变：在考虑替代抗凝剂的情况下，评估药物吸收降低的风险与效益；胃旁路术或袖状胃切除术后疗效可能降低。阿皮沙班的吸收似乎主要发生在小肠。在小肠远端释放时，阿皮沙班的峰值浓度和总AUC降低60%，并进一步降低至90%；在升结肠释放时84%。

5、利伐沙班：当释放到近端小肠时，并进一步减少在远端小肠或结肠时，峰值浓度和AUC分别降低56%和29%。胃肠道明显改变的患者有一小部分和病例报告。现有的数据对于吸收改变是矛盾的，这些改变来自于小部分人群：个体直接口服抗凝血剂和外科手术。

6、肝功能损害：避免用于中重度肝功能损害（Child-Pugh B、C级）或与凝血障碍相关的肝病患者。

7、肾功能损害：对中度肾功能损害（CrCl（肌酐清除率） 30～50ml/min）的患者慎用，包括同时接受药物治疗的患者，可能增加利伐沙班全身暴露和肾功能恶化。监测是否有失血的迹象或症状。避免CRCL＜30 mL/min的患者在深静脉血栓/肺栓塞和静脉血栓栓塞症预防中的应用。

对发生急性肾功能衰竭的患者停止使用。一些专家不建议在需要血液透析的终末期肾病患者中使用利伐沙班；如果使用利伐沙班，在密切监测出血情况的同时，要格外小心。可考虑减少非瓣膜性房颤和中重度慢性肾脏病（慢性肾脏病；CrCl≤50 mL/min）患者的剂量；不建议对房颤和终末期慢性肾脏病患者或血液透析患者使用利伐沙班。

8、瓣膜病：不推荐用于人工心脏瓣膜或严重风湿性心脏病患者。避免在机械瓣膜或中重度二尖瓣狭窄患者中使用DOACs（新型抗凝血药物）。然而，当需要抗凝时，DOAC可用于房颤和原发性主动脉瓣疾病、三尖瓣疾病或二尖瓣返流的患者。

9、药物与药物相互作用：可能存在显著的相互作用，需要剂量或频率调节、额外的监测或替代疗法的选择。

10、老年人：老年人慎用。与年轻患者相比，老年患者表现出更高的利伐沙班浓度，主要原因是清除率降低。总的来说，利伐沙班对老年人（65岁以上）的疗效与65岁以下患者相似。老年人的血栓和出血事件都较高；然而，受益风险在所有年龄组中都是有利的。

11、乳糖不耐症：可能含有乳糖；不推荐用于乳糖或半乳糖不耐症患者（如Lapp乳糖酶缺乏症、葡萄糖半乳糖吸收不良）。

12、脊髓或硬膜外血肿：脊髓或硬膜外血肿可发生在神经轴麻醉（硬膜外或脊髓麻醉）或抗凝患者的脊髓穿刺；可能导致长期或永久瘫痪。在有外伤或反复硬膜外或脊髓穿刺史的患者中，或脊柱畸形或脊柱手术史的患者中，使用硬膜外导管、同时使用其他影响止血的药物（如非甾体抗炎药、血小板抑制剂、其他抗凝剂）会增加脊髓/硬膜外血肿的风险。

监测神经系统损害的迹象（如腰痛、腿麻木/无力、肠/膀胱功能障碍）；并及时诊断和治疗。在抗凝或药物预防的患者中，评估神经介入前的风险与益处。利伐沙班与神经轴突治疗之间的最佳时机尚不清楚。当利伐沙班抗凝效果较低时，最好放置或取出硬膜外导管或腰椎穿刺。

欧洲指南建议，在放置导管或腰椎穿刺前，使用预防性剂量（例如，每天10毫克）时，应在最后一次使用利伐沙班后至少等待22至26小时。当使用更高剂量（例如每天20毫克）时，一些人建议至少48小时避免神经轴手术。

在接受神经酰胺麻醉的患者同时接受利伐沙班（通常在接受膝关节或髋关节置换术的患者）中，在最后一次使用利伐沙班之后至少18小时内避免除去硬膜外导管；硬膜外导管拔出后至少6小时内避免使用利伐沙班；如果发生外伤性穿刺，至少24小时内避免使用利伐沙班。

除了这些和其他临床变量外，还要考虑肾功能和患者年龄（老年患者的利伐沙班半衰期延长[11至13小时]）。加拿大的标签建议术后留置硬膜外导管的患者避免剂量大于10毫克。