阿哌沙班(Apixaban Tablets)是一种口服有效的、可逆的、高选择性的直接Xa因子抑制剂。它由百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)与辉瑞(Pfizer)联合研发，旨在降低非瓣膜性房颤患者中风和全身性栓塞的风险，以及预防深静脉血栓的形成。
药品称呼
通用名称: 阿哌沙班片
英文名称: Apixaban Tablets
商品名称: 艾乐通/Eliquis
全部名称：阿哌沙班片，艾乐妥，艾乐通，Eliquis，Apixaban Tablets
成分
本品活性成份：阿哌沙班
性状
本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后，显白色至类白色。
规格
5mg、2.5mg
孕妇及哺乳期妇女用药
1、妊娠
动物研究未发现本品有直接或间接的生殖毒性。目前尚无妊娠期妇女应用阿哌沙班的资料，妊娠期间不推荐应用阿哌沙班。
2、哺乳期妇女
尚不清楚阿哌沙班或其代谢产物是否进入人乳。现有的动物实验数据显示阿哌沙班能进入母乳。在大鼠乳汁中，发现乳汁-母体血浆药物浓度比很高(Cmax约为8，AUC约为30)，可能是因为药物向乳汁中主动转运。对新生儿及婴儿的风险不能排除。
必须决定究竟是停止母乳喂养还是停止/避免阿哌沙班治疗。
儿童用药
目前尚无在18岁以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的数据。
老年用药
无需调整剂量。
药物相互作用
1、CYP3A4及P-gp抑制剂：
当阿哌沙班与CYP3A4及P-gp强效抑制剂酮康唑（400mg,每日一次）合用时，阿哌沙班的平均AUC升高2倍，平均Cmax升高1.6倍，服用强效CYP3A4及P-gp抑制剂进行全身性治疗的患者不推荐服用阿哌沙班，此类抑制剂包括吡咯类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和HIV蛋白酶抑制剂（如利托那韦）（参见【注意事项】）
中度抑制阿哌沙班的消除途径CCYP3A4及/或P-gp)的活性物质可使阿哌沙班的血药浓度轻度升高。如地尔硫卓（360mg,每日一次)，一种中度CYP3A4及弱P-gp抑制剂，可使阿哌沙班的平均AUC升髙1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。萘普生(500mg,单次给药)，一种P-gp抑制剂，但不抑制CYP3A4,可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍，平均Cmax升髙1.6倍。当阿哌沙班与非强效CYP3A4及/或P-gp抑制剂合用时，无需调整剂量。
2、CYP3A4及P-gp诱导剂：
阿哌沙班与CYP3A4及P-gp强效诱导剂利福平合用时，可使阿哌沙班的平均AUC降低54%,平均Cmax降低42%。阿哌沙班与其它CYP3A4及P-gp强效诱导剂(如苯妥英、苯巴比妥或圣约翰草）合用时，也可能导致阿哌沙班的血药浓度降低。与上述药物合用时，无需调整剂量：但与一些强效CYP3A4及P-gp诱导剂合用时，应谨慎（参见【注意事项】）
抗凝药
在阿哌沙班（5mg,单次给药）与依诺肝素（40mg,单次给药）合用后，发现在抗Xa因子效应上有相加效应。
如果患者联合使用了其他任何抗凝药物，由于出血风险增加，应加以关注（参见【注意事项】)。
血小板聚集抑制剂及非甾体类抗炎药：
阿哌沙班与乙酰水杨酸（325mg,每日一次）合用时未观察到药代动力学或药效学的相互作用。
在I期试验中，阿哌沙班与氯吡格雷（75mg,每日一次）合用，或与氯吡格雷（75mg,每日一次）及乙酰水杨酸（162mg,每日一次）合用时，与仅用抗血小板药比较，未发现出血时间、血小板聚集及凝血参数（PT、INR、APTT)的相应增加。
萘普生（500mg)是一种P-gp抑制剂，可使阿哌沙班的平均AUC升髙1.5倍，Cmax升高1.6倍，从而使阿哌沙班到起凝血参数出现相应的延长。阿哌沙班合用萘普生后，未发现萘普生对花生四烯酸诱导的血小板聚集的作用有变化，也未观察到有临床意义的出血时间延长。
尽管有上述数据支持，但个别患者在联合服用抗血小板药物和阿哌沙班时，可能出现更明显的药效反应。阿哌沙班与NSAIDs（包括乙酰水杨酸）联合服用时应谨慎，因为这些药物一般可增加出血风险。在一项急性冠脉综合症患者的临床研究中，阿哌沙班、乙酰水杨酸和氯吡格雷三联治疗可明显增加出血风险。不推荐阿哌沙班与可导致严重出血的药物合用，诸如：普通肝素和肝素衍生物（包括低分子量肝素（LMWH))、抑制凝血因子Xa的低聚糖（如磺达肝癸钠）、凝血酶II直接抑制剂（如地西卢定）、溶栓药、GPIIb/Ⅲa受体拮抗剂、噻吩吡啶〔如氯吡格雷)、双嘧达莫、右旋糖酐、磺吡酮，维生素K拮抗剂和其它口服抗凝药。
其它合并服药：
阿哌沙班与阿替洛尔或法莫替丁合用时，未观察到有临床显著性的药代动力学或药效学相互作用。合用10mg阿哌沙班和100mg阿替洛尔时，未对阿哌沙班的药代动力学产生有临床意义的影响，与单独服用阿哌沙班比较，阿哌沙班的平均AUC及Cmax分别降低了15%和18%。合用10mg阿哌沙班和40mg法莫替丁后，对阿哌沙班的AUC或Cmax无影响。
阿哌沙班对其它药物的影响：
体外实验发现，在浓度远超出患者中的血桨浓度峰值时，阿哌沙班不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9,CYP2D6或CYP3A4活性（IC50>45μM)，对CYP2C19活性有微弱的抑制作用（IC50>20μM)，阿哌沙班浓度高达20μM时，不诱导CYP1A2,CYP2B6,CYP3A4/5,因此，预期阿哌沙班不会改变以这些酶代谢的合并用药的代谢淸除率。阿哌沙班不是一种显著的P-gp抑制剂D
如下文所述，在健康志愿者进行的试验中犮现，阿哌沙班未对地高辛、萘普生或阿替洛尔的药代动力学产生有临床意义的影响。
地高辛：同时服用阿哌沙班（20mg,每日一次）和P-gp底物地高辛（0.25mg，每日一次),对地高辛的AUC或无影响。因此，阿哌沙班不会抑制P-gp介导底物的转运。
萘普生：同时单剂服用阿哌沙班（10mg)及一种常用的非甾体类抗炎药萘普生（5OOmg),对萘普生的AUC或无任何影响。
阿替洛尔：同时单剂服用阿哌沙班（10mg)与一种常用的β受体阻滞剂阿替洛尔(100mg),未改变阿替洛尔药代动力学。
药物过量
尚无针对阿哌沙班的任何解毒剂。阿哌沙班过量可能导致出血风险升高。当出现出血并发症时，应立即停药，并查明出血原因。应考虑采取恰当的治疗措施，如外科手术止血、输入新鲜冰冻血浆等。
在一项对照临床试验中，健康志愿者口服高达50mg阿哌沙班3到7天(25mg，每日两次，服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相当于人每日最大推荐剂量的10倍]，未出现有临床意义的不良反应。
一项用犬进行的临床前试验发现：阿哌沙班给药后3小时内口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量；因此，在处理阿哌沙班过量时可以考虑使用活性炭。
如果采用上述治疗措施无法控制危及生命的出血，可以考虑给予重组凝血因子VIIa。然而，目前尚无将重组因子VIIa用于服用阿哌沙班患者的经验。可以考虑重组凝血因子VIIa重复给药，并根据出血改善情况调整剂量。
药理毒理
1、药理作用
阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。在动物模型中进行的临床前试验结果显示，阿哌沙班在不影响止血功能的剂量水平下，具有抗栓作用，可预防动脉及静脉血栓。
阿沙班的药效作用,是其作用机理(抑制Xa因子)的体现,由于阿哌沙班抑制了Xa因子,所以可延长凝血试验的参数,如凝血酶原时间(PT),INR,.及活化部分血活时间(aPTT)。在预期治疗剂量下,这些凝血参数的变化幅度很小,且变异大，不建议用这些参数来评价阿哌沙班的药效作用。
在利用多种市售的抗Xa因子试剂盒体外研究中,可见阿沙班降低Xa因子的酶括性,也提示了其抗Xa因子話性:但不同试剂盒间研究结果不同,仅 Rotachron肝素发色分析法有临床试验数据,结果发现沙班的抗Xa因子性与其血家浓度存在密切直接的线性相关关系,当血浆浓度达到高峰时,抗Xa因子活性达到最大值。在一个很宽的剂量范围内,阿哌沙班的浓度与其抗Xa因子活性都呈线性关系,Rotachrom测试的精确度达到床实验室的要求,服用阿哌沙班后,其剂量及浓度变化引起的抗Xa因子活性的变化较凝血参数变化更显著,变异更小。
服用阿沙班2.5mg每日两次后,预测其抗XA因子活性的稳态波峰与波谷数值分别为1.3IU/ml(第5/第95百分位数为0.67-2.4 IU/ml)及0.84 IU/ml (第5/第95百分位数为0.37-18 IU/ml),即在给药间隔内抗Xa因子活性的波峰/谷比值小于1.6倍。
虽然服用阿沙班时,不要对暴露量进行常规监测,但 Rotachrom抗Xa因子分析在需要了解阿哌沙班的暴露量来帮助临床决策的特殊情况下可能有用,如药物过量和急诊手术。
2、毒理研究
1）遗传毒性：阿哌沙班Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。
2）生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎发育毒性试验结果显示，阿哌沙班给药剂量达600mg/kg，母体毒性可见对凝血参数值的影响，未见对母体生育力的明显影响，未见对子代生长发育的明显影响；妊娠大鼠和妊娠家兔分别经口给予阿哌沙班达3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未见药物相关的子代生长发育的明显异常；大鼠围产期生殖毒性试验结果显示，对母体生殖功能影响的NOAEL为1000mg/kg/天，对子代生长发育影响的NOAEL未25mg/kg/天。
3）致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿哌沙班104周致癌性试验，雄性和雌性小鼠给药剂量分别达1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未见与给药剂量相关的肿瘤发生率增加。大鼠经口给予阿哌沙班剂量达600mg/kg/天，未见与药物相关的肿瘤发生率增加。
药代动力学
1、吸收
在10mg剂量范围内，阿哌沙班的绝对生物利用度约为50%。阿哌沙班吸收迅速，服用后3～4小时达到最大浓度(Cmax)，进食对阿哌沙班10mg的AUC或Cmax无影响。阿哌沙班可以在进餐时或非进餐时服用。
在10mg剂量范围内，阿哌沙班呈线性药代动力学特征，具有剂量依赖性。当阿哌沙班剂量≥25mg时，显示为溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露参数表现为低至中度变异，其个体内变异系数(CV)约为20%，个体间约为30%。
2、分布
在人体内，与血浆蛋白结合率约为87%。分布容积(Vss)约为21升。
3、代谢
阿哌沙班生物转化的主要位点是3-哌啶酮基的o-脱甲基或羟基化。阿哌沙班主要通过CYP3A4/5代谢，很少部分通过CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代谢。原型阿哌沙班是人血浆中的主要药物相关成分，未发现具有活性的循环代谢产物。阿哌沙班是转运蛋白P-gp及乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。
4、排泄
阿哌沙班可通过多种途径清除。人体给予阿哌沙班后，约25%以代谢产物形成出现，绝大多数在粪便检出。肾脏的排泄量约占总清除率的27%。此外，临床试验还发现额外的胆汁排泄，非临床试验发现额外的直接肠道排泄。阿哌沙班的总清除率约为3.3L/h，半衰期约为未12小时。
特殊人群
1、肾损害
肾损害对阿哌沙班的最大血浆浓度无影响。阿哌沙班暴露量随肾功能(以肌酐清除率评估)的下降而增加。与肌酐清除率正常者相比，肾轻度损害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度损害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度损害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血浆浓度曲线下面积(AUC)分别升高16%、29%及44%。肾损害对阿哌沙班血浆浓度与抗FXa活性的关系无明显影响。
2、肝损害
在一项比较轻度肝损害(Child Pugh A级，其中评分5分6例，评分6分2例)和中度肝损害患者(Child Pugh B级，其中评分7分6例，评分8分2例)和健康受试者(16例)的研究中，单词给予阿哌沙班5mg后，肝损害患者阿哌沙班的药代动力学及药效学无变化，轻度或中度肝损害患者抗FXa活性及INR的变化与健康受试者相当。
3、老年患者
老年患者(大于65岁)的血浆浓度比年轻患者高，平均AUC大约升高32%。
4、性别
女性的阿哌沙班暴露量约比男性高18%，无需调整剂量。
5、人种及种族
I期临床试验的结果显示，在白种/高加索人、亚洲人和黑人/非洲裔美国人之间，阿哌沙班的药代动力学无明显差异。对接受择期髋关节或膝关节置换术后服用阿哌沙班的患者进行群体药代动力学分析，结果与上述I期试验结论一致。
6、体重
与体重在65kg～85kg的患者相比，体重>120kg者阿哌沙班暴露量约降低30%，体重<50kg者，暴露量升高约30%，无需调整剂量。
药代动力学/药效学关系
已对阿哌沙班血药浓度与几个药效学终点(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之间的药代动力学/药效学(PK/PD)关系进行了评价，阿哌沙班的给药剂量范围为0.5mg～50mg。阿哌沙班浓度与Xa因子活性之间的关系最符合线性模型。接受择期髋或膝关节置换术的患者中的PK/PD关系，与健康受试者中结果一致。
贮藏
30℃以下保存。
