利妥昔单抗注射液(美罗华)的注意事项

1、输液相关反应

利妥昔单抗注射液(美罗华)可导致严重的输液相关反应，包括致命反应。严重反应通常发生在首次输注期间，发病时间为30-120分钟。利妥昔单抗注射液(美罗华)引起的输液相关反应和后遗症包括荨麻疹、低血压、血管性水肿、缺氧、支气管痉挛、肺部浸润、急性呼吸窘迫综合征、心肌梗死、心室颤动、心源性休克、过敏性休克或死亡。

给药前，给患者服用抗组胺药和对乙酰氨基酚。对于RA、GPA、MPA和PV患者，建议在每次输注前30分钟静脉注射甲基泼尼松龙100毫克或等效剂量。对于患有成熟B细胞NHL/B-AL的儿童患者，在诱导期间利妥昔单抗之前作为化疗方案的一部分并根据后续周期的需要给予泼尼松。根据需要对输注相关反应进行医疗管理(例如，糖皮质激素、肾上腺素、支气管扩张剂或氧气)。根据输注相关反应的严重程度和所需的干预措施，暂时或永久停用利妥昔单抗注射液(美罗华)。症状缓解后，恢复输注，速率至少降低50%。密切监测以下患者:患有以下疾病的患者:既往有心脏或肺部疾病，既往有心肺不良反应的患者，以及循环恶性细胞数高(大于或等于25000/立方毫米)的患者。

2、严重粘膜皮肤反应

使用利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者可能会发生粘膜皮肤反应，其中一些会导致死亡。这些反应包括副肿瘤性天疱疮、史蒂文斯-约翰逊综合征、地衣样皮炎、水疱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。这些反应的发作具有可变性，包括在利妥昔单抗注射液(美罗华)暴露第一天发作的报告。对于出现严重粘膜皮肤反应的患者，停用利妥昔单抗注射液(美罗华)。严重粘膜皮肤反应患者再次服用利妥昔单抗注射液(美罗华)的安全性尚未确定。

3、乙型肝炎病毒(HBV)再激活

乙型肝炎病毒(HBV)再激活(在某些情况下导致暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡)可能发生在接受CD20定向溶细胞抗体(包括利妥昔单抗注射液(美罗华))治疗的患者中。

HBV再激活被定义为HBV复制的突然增加，表现为先前HBsAg阴性和抗-hbsc阳性的患者血清HBV DNA水平或HBsAg检测值的快速增加。HBV复制重新激活后，通常会出现肝炎，即转氨酶水平升高。在严重病例中，可发生胆红素水平升高、肝功能衰竭和死亡。

开始利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗前，通过测量HBsAg和抗-hbsc筛查所有HBV感染患者。对于有证据表明既往感染过乙型肝炎(HBsAg阳性[无论抗体状态如何]或HBsAg阴性但抗-hbsc阳性)的患者，在利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗之前和/或期间，咨询具有管理乙型肝炎专业知识的医生，以了解HBV抗病毒治疗的监测和考虑。

在利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗期间及治疗后的几个月内，监测有当前或既往HBV感染证据的患者是否有肝炎或HBV再激活的临床和实验室体征。据报告，在完成利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗后24个月，HBV再激活。

在服用利妥昔单抗注射液(美罗华)期间出现HBV再激活的患者中，立即停止利妥昔单抗注射液(美罗华)和任何伴随的化疗，并进行适当的治疗。关于在出现HBV再激活的患者中恢复利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的安全性，现有数据不足。对于HBV再激活消退的患者，应与具有管理HBV经验的医生讨论是否恢复利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗。

4、进行性多灶性白质脑病(PML)

在接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的血液恶性肿瘤或自身免疫性疾病患者中，可发生导致PML和死亡的JC病毒感染。

考虑对任何有新发神经系统表现的患者的PML诊断。PML评估包括但不限于咨询神经科医生、脑部MRI和腰椎穿刺。

在出现PML病的患者中，停用利妥昔单抗注射液(美罗华)，并考虑停用或减少任何联合化疗或免疫抑制治疗。

5、肿瘤溶解综合征(TLS)

急性肾衰竭、高钾血症、低钙血症、高尿酸血症或肿瘤溶解引起的高磷血症(有时是致命的)可在NHL患者首次输注利妥昔单抗注射液(美罗华)后的12-24小时内发生。大量循环的恶性细胞(大于或等于至25000/立方毫米)或较高的肿瘤负荷，会增加TLS的风险。

对TLS高危患者进行积极的静脉水化和抗高尿酸血症治疗。纠正电解质异常，监测肾功能和体液平衡，并实施支持性护理，包括按指示进行透析。

6、感染

在基于利妥昔单抗注射液(美罗华)的治疗期间和之后，可能会发生严重的(包括致命的)细菌、真菌和新的或重新激活的病毒感染。严重感染时停用利妥昔单抗注射液(美罗华)，并进行适当的抗感染治疗。利妥昔单抗注射液(美罗华)不建议用于严重活动性感染患者。

7、心血管不良反应

接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者可能发生心脏不良反应，包括心室颤动、心肌梗死和心源性休克。对于严重或危及生命的心律失常，应停止输液。对于出现具有临床意义的心律失常或有心律失常或心绞痛病史的患者，在所有利妥昔单抗注射液(美罗华)输注期间和之后进行心脏监测。

8、肾毒性

非霍奇金淋巴瘤患者服用利妥昔单抗注射液(美罗华)后可能出现严重(包括致命)的肾毒性。在临床试验期间，经历肿瘤溶解综合征的患者和接受NHL联合顺铂治疗的患者中发生了肾毒性。顺铂和利妥昔单抗注射液(美罗华)联合治疗不是经批准的治疗方案。密切监测肾功能衰竭体征，对血清肌酸酐升高或少尿的患者停用利妥昔单抗注射液(美罗华)。

9、肠梗阻和穿孔

接受利妥昔单抗注射液(美罗华)联合化疗的患者会出现腹痛、肠梗阻和穿孔，在某些情况下会导致死亡。在上市后报告中，NHL患者记录的胃肠道穿孔的平均时间为6(范围1-77)天。评估是否出现腹痛或反复呕吐等梗阻症状。

10、免疫接种

尚未研究利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗后使用活病毒疫苗免疫的安全性，且在治疗前或治疗期间不建议使用活病毒疫苗接种。

对于接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者，医生应审查患者的疫苗接种状态，如有可能，在开始利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗前，应根据当前免疫指南更新患者的所有免疫接种，并至少在利妥昔单抗注射液(美罗华)疗程前4周接种非活疫苗。

11、胚胎-胎儿毒性

根据人类数据，利妥昔单抗注射液(美罗华)可导致胎儿因在子宫内接触利妥昔单抗而导致B细胞淋巴细胞减少。告知孕妇胎儿可能面临的风险。建议具有生育能力的女性在接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗期间以及最后一次用药后的12个月内采取有效的避孕措施。

12、在RA、GPA和MPA、PV中与甲氨蝶呤以外的其他生物制剂和DMARDS合用

在利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗后出现外周B细胞耗竭的RA患者中，使用甲氨蝶呤以外的生物制剂或疾病改善抗风湿药(DMARDs)的安全性数据有限。如果同时使用生物制剂和/或DMARDs，则密切观察患者是否有感染迹象。在使用利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗后出现外周B细胞耗竭的GPA或MPA或PV患者中，尚未研究使用皮质类固醇以外的联合免疫抑制剂。

13、用于以前对肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂无不良反应的RA患者

尽管在四项针对既往对非生物学DMARDs反应不充分的RA患者的对照试验中以及在一项针对MTX幼稚患者的对照试验中支持利妥昔单抗注射液(美罗华)的疗效，但尚未在这些人群中建立良好的风险-获益关系。不建议在先前对一种或多种TNF拮抗剂无不良反应的RA患者中使用利妥昔单抗注射液(美罗华)。