依利格鲁司(Cerdelga)

依利格鲁司(Cerdelga)

商品名：Cerdelga

中文名：依利格鲁司

药品名：eliglustat 依利格鲁司

全部名称：依利格鲁司、Cerdelga、eliglustat

适应症

CERDELGA 适用于长期治疗经 FDA 许可试验检测为 CYP2D6 快代谢型 (EM)、中间代谢型 (IM) 或慢代谢型 (PM)1 型高雪氏症 (GD1) 成人患者 [见用法用量]。

使用限制：

1、CYP2D6 超快速代谢者 (URM) 可能无法达到足够的 CERDELGA 浓度以达到治疗效果。

2、无法确定 CYP2D6 基因型的患者（代谢不确定者）不推荐使用特定剂量。

剂型和规格

胶囊：eliglustat 84 mg装于胶囊中，胶囊帽为珍珠蓝绿色不透明，胶囊体为珍珠白色不透明，黑色印有“GZ02”。

用法用量

根据 CYP2D6 代谢型状态选择1型高雪氏症患者。建议使用 FDA 批准的 CYP2D6 基因型检测方法确定患者基因型 [参见适应症和用途]。

1、成人推荐剂量

CERDELGA 在成人中的推荐剂量是基于患者的 CYP2D6 代谢者状态。

表1：按 CYP2D6 代谢型状态列出的推荐剂量方案

CYP2D6 代谢型状态	CERDELGA 剂量
EM	84 mg 每日两次
IM
PM	84 mg 每日一次

2、有或无肝损害以及合并使用 CYP2D6 或 CYP3A 抑制剂的 EM 和 IM 的剂量调整

使用 CYP2D6 或 CYP3A 抑制剂的 CYP2D6 EM 和 IM 伴或不伴肝损害患者将 CERDELGA 84 mg 的给药频率降低至每日一次，如表2所示 [见警告和注意事项、药物相互作用、特殊人群用药]。

表2：根据 CYP2D6 代谢产物、肝损害状态和伴随 CYP 抑制剂确定的 CERDELGA 84 mg 每日一次的推荐剂量

CYP2D6 代谢型状态	肝损害状态	合并使用 CYP 抑制剂
EM	无肝损害	· 使用强效或中效 CYP2D6 抑制剂       · 服用强效或中效 CYP3A 抑制剂
	轻度（Child-Pugh A级）肝损害	· 使用弱效 CYP2D6 抑制剂       · 服用强效、中效或弱效 CYP3A 抑制剂
IM	无肝损害	· 使用强效或中效 CYP2D6 抑制剂

重要给药说明

1、整粒吞服胶囊，最好用水送服，不得压碎、溶解或打开胶囊。

2、CERDELGA 可与或不与食物同服。

3、避免食用葡萄柚或葡萄柚汁（强效 CYP3A 抑制剂）与 CERDELGA [见药物相互作用]。

4、如果漏服一剂CERDELGA，在下一次计划时间服用处方剂量；请勿加倍下一次剂量。

5、对于目前接受伊米苷酶、velaglucerase alfa或 taliglucerase alfa 治疗的患者，CERDELGA可在既往酶替代治疗 (ERT) 末次给药后24小时给药。

服药禁忌

基于 CYP2D6 代谢型状态，CERDELGA禁用于以下患者，因为PR、QTc和/或 QRS 心脏间期延长可能会导致心律失常风险。

EM

1、同时使用强效或中效 CYP2D6 抑制剂与强效或中效 CYP3A 抑制剂[见药物相互作用]

2、中度或重度肝损害 [见特殊人群用药]

3、轻度肝损害且正在使用强效或中度 CYP2D6 抑制剂[见特殊人群用药]。

IM

1、同时使用强效或中效 CYP2D6 抑制剂与强效或中效 CYP3A 抑制剂[见药物相互作用]

2、服用强效 CYP3A 抑制剂[见药物相互作用]

3、任何程度的肝损害[见特殊人群用药]

PM

1、服用强效 CYP3A 抑制剂[见药物相互作用]

2、任何程度的肝损害[见特殊人群用药]

警告和注意事项

ECG 变化和心律失常的可能性

预计 CERDELGA 在 eliglustat 血浆浓度显著升高时可导致 ECG 间期（PR、QTc和QRS）延长，并可能增加心律失常的风险。

1、服用 CYP2D6 或 CYP3A 抑制剂的患者应根据 CYP2D6 代谢型状态、抑制剂类型或肝损害程度禁忌使用、避免使用或需要调整 CERDELGA 的剂量 [参见用法用量、禁忌症、药物相互作用]。

临床试验期间尚未研究 CERDELGA 在既存心脏疾病患者中的使用。以下患者避免使用CERDELGA：

a、既存心脏疾病（充血性心力衰竭、近期急性心肌梗死、心动过缓、心脏传导阻滞、室性心律失常）

b、长 QT 综合征

c、与 IA 类（例如奎尼丁、普鲁卡因胺）或 III 类（例如胺碘酮、索他洛尔）抗心律失常药物联用。

不良反应

由于临床试验是在各种不同的条件下进行的，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，也不能反映在实践中观察到的发生率。

CERDELGA 最常见的不良反应（试验1和2中接受 CERDELGA 治疗的126例 GD1 患者中发生率≥10%）为疲乏、头痛、恶心、腹泻、背痛、四肢疼痛和上腹痛。

CERDELGA 的不良反应特征基于两项对照研究，即试验1和2。表3列出了40例初治患者的9个月双盲、随机、安慰剂对照试验（试验1）的特征。患者在研究药物首次给药时的年龄为16-63岁，包括20例男性和20例女性。

表3：≥10%初治 GD1 患者发生且频率高于安慰剂的不良反应（试验1）

不良反应	CERDELGA(N = 20)	安慰剂 (N = 20)
	患者 n(%)	患者 n(%)
关节痛	9 (45)	2 (10)
头痛	8 (40)	6 (30)
偏头痛	2 (10)	0 (0)
胃肠胀气	2 (10)	1 (5)
恶心	2 (10)	1 (5)
口咽疼痛	2 (10)	1 (5)

表4列出了159例从酶替代治疗 (ERT) 转换为治疗的患者的12个月开放标签、随机、伊米苷酶对照试验的特征（试验2）。患者在 CERDELGA 首次给药当天的年龄为18-69岁，包括87例女性和72例男性。

表4：≥5%从酶替代治疗转换为 CERDELGA 且频率高于伊米苷酶的 GD1 患者发生的不良反应（试验2）*

不良反应	CERDELGA(N = 106)	伊米苷酶 (N = 53)
	患者 n(%)	患者 n(%)
疲劳	15 (14)	1 (2)
头痛	14 (13)	1 (2)
恶心	13 (12)	0 (0)
腹泻	13 (12)	2 (4)
背痛	13 (12)	3 (6)
肢体疼痛	12 (11)	1 (2)
上腹痛	11 (10)	0 (0)
头晕	9 (8)	0 (0)
乏力	9 (8)	0 (0)
咳嗽	7 (7)	2 (4)
消化不良	7 (7)	1 (2)
胃食管反流病	7 (7)	0 (0)
便秘	5 (5)	0 (0)
心悸	5 (5)	0 (0)
皮疹	5 (5)	0 (0)

*试验2的目的不是支持 CERDELGA 对本表中报告的不良反应的比较声明。

在一项单独的非对照研究中，26例初治 GD1 患者接受长达4年的治疗，不良反应的类型和发生率与试验1和2相似。

药物相互作用

一、其他药物对 CERDELGA 的影响

CERDELGA 与以下药物联合给药：

1、CYP2D6 或 CYP3A 抑制剂可能增加 eliglustat 浓度，这可能因PR、QTc和/或 QRS 心脏间期延长而增加心律失常的风险 [见警告和注意事项]。

2、强效 CYP3A 诱导剂可降低 eliglustat 浓度，从而可能降低 CERDELGA 疗效。

与影响 CERDELGA 的药物相互作用的预防和管理见表5。根据伴随药物和 CYP2D6 代谢型状态，禁止使用、避免使用或可能需要调整 CERDELGA 的剂量 [参见用法用量、禁忌症、药物相互作用]。

表5：基于 CYP2D6 代谢型状态和伴随相互作用药物，影响 CERDELGA 的药物相互作用的预防和管理策略

合并用药	CYP2D6 代谢型状态
	EM	IM		PM
CYP2D6 抑制剂
强	将 CERDELGA 84 mg 的给药频率降低至每日一次			继续 CERDELGA 84 mg 每日一次 a
中度
弱	继续 CERDELGA 84 mg 每日两次
CYP3A 抑制剂
强	将 CERDELGA 84 mg 的给药频率降至 每日一次	禁用
中度		避免同时给药
弱	继续 CERDELGA 84 mg 每日两次			避免同时给药
CYP2D6 抑制剂与强效 CYP3A 抑制剂合并用药
强	禁用
中度
CYP2D6 抑制剂与 CYP3A 中度抑制剂合并用药
强	禁用		避免联合给药 a
中度
CYP3A 诱导剂
强	避免同时给药

二、CERDELGA 对其他药物的影响

与 CERDELGA 联合给药时，影响 P-gp 或 CYP2D6 底物的临床相关相互作用见表6。

表6：影响其他药物的药物相互作用的预防和管理策略

P-gp 或 CYP2D6 的底物
临床影响	同时给予 CERDELGA 可能增加 P-gp 或 CYP2D6 底物类药物的浓度 [见临床药理学 (12.3)]，并可能增加这些药物的毒性风险。
预防或管理	地高辛	开始 CERDELGA 治疗前，监测血清地高辛浓度。将地高辛剂量降低30%，并继续监测。
	其他 P-gp 底物或 CYP2D6 底物	根据指征监测治疗药物浓度，或考虑减少伴随药物的剂量并滴定至临床效果。

特殊人群用药

1、妊娠

风险总结

关于 CERDELGA 用于妊娠女性的现有数据包括临床开发项目期间发生的20例妊娠和少量上市后病例报告。这些数据不足以评估药物相关风险、重大出生缺陷、流产或母体或胎儿不良结局。在器官形成期间口服 eliglustat 的妊娠大鼠的动物生殖研究中，在6倍于人体推荐剂量的剂量下观察到各种发育异常。以人体推荐剂量的10倍剂量水平对妊娠家兔经口给予eliglustat，未观察到不良发育结局（见数据）。

尚不清楚目标人群中重大出生缺陷和流产的估计背景风险。所有妊娠均有出生缺陷、流产或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

临床注意事项

疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险

患有1型高雪氏症的女性自然流产的风险增加，尤其是在孕前和妊娠期间疾病症状未得到治疗和控制的情况下。

妊娠可能加重现有的1型高雪氏症症状或导致新的疾病表现。1型高雪氏症表现可能导致不良妊娠结局，包括肝脾肿大（可能干扰妊娠的正常生长）和血小板减少症（可能导致出血增加和可能的出血）。

数据动物数据

在妊娠大鼠经口给药剂量高达 120 mg/kg/天（按体表面积折算，约为人推荐剂量的6倍）和妊娠

在器官形成期（大鼠妊娠第6-17天，家兔妊娠第6-18天）给予 eliglustat 后，家兔经口给药剂量高达 100 mg/kg/天（基于体表面积，约为人体推荐剂量的10倍）。

在大鼠中，120 mg/kg/天（按体表面积折算，约为人体推荐剂量的6倍）剂量下，eliglustat可增加晚期吸收胎、死胎和着床后丢失的数量，降低胎仔体重，并引起胎仔大脑变异（脑室扩张）、胎仔骨骼变异（骨骨化不良）和胎仔骨骼畸形（肋骨或腰椎数量异常）。观察到与母体毒性体征相关的胎仔大鼠资格相关效应。

Eliglustat 经口给药剂量高达 100 mg/kg/天（基于体表面积，约为人体推荐剂量的10倍）时，不会对家兔胎仔造成伤害。在 100 mg/kg/天剂量下观察到轻度母体毒性。

在大鼠产前和产后发育研究中（从妊娠第6天至产后第21天每日给药），剂量高达 100 mg/kg/天（基于体表面积，约为人体推荐剂量的5倍）时，eliglustat对产前和产后发育未显示任何显著不良反应。

2、哺乳期

风险总结

尚无关于人乳汁中是否存在eliglustat、对母乳喂养婴儿的影响或对乳汁生成影响的人体数据。Eliglustat及其代谢物存在于哺乳期大鼠的乳汁中（参见数据）。当药物存在于动物乳汁中时，药物很可能会存在于人乳汁中。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对 CERDELGA 的临床需求和 CERDELGA 或母体基础疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不良影响。

数据

在大鼠的乳汁排泄研究中，哺乳期雌性大鼠在产后第11天接受 30 mg/kg[14C] 标记的 eliglustat 单次经口给药。给药后24小时内，约0.23%的给药放射性经乳汁排泄。

给药后24小时乳汁中的浓度比血浆浓度高16.3倍。

3、儿童用药

尚未确定在儿科患者中的安全性和有效性。

4、老年患者用药

CERDELGA 的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上受试者，因此无法确定其反应是否与年轻受试者不同。临床经验尚未发现老年和年轻患者之间的反应差异。

5、肾损害

根据患者的 CYP2D6 代谢者状态，在肾损害患者中使用 CERDELGA。

EM

a、终末期肾病 (ESRD) 患者（未接受透析或需要透析的估计肌酐清除率 (eCLcr) 低于15 mL/min）应避免使用CERDELGA。

b、轻度、中度或重度肾损害（eCLcr至少为15 mL/min）患者不建议调整剂量。

IM 和 PM

c、任何程度肾损害患者应避免使用CERDELGA。

6、肝损害

根据 CYP2D6 代谢者状态和合并使用 CYP2D6 或 CYP3A 抑制剂，在肝损害患者中使用 CERDELGA。

EM

a、CERDELGA 禁用于以下患者 [见禁忌症]：

o重度（Child-Pugh C级）肝损害

o中度（Child-Pugh B级）肝损害

o轻度（Child-Pugh A级）肝损害，正在使用强效或中度 CYP2D6 抑制剂

b、在轻度肝损害患者中，将 CERDELGA 84 mg 的给药频率降低至每日一次 [见用法用量]，患者服用：

o弱 CYP2D6 抑制剂

o强效、中效或弱效 CYP3A 抑制剂

c、除非上文另有说明，否则不建议对轻度肝损害患者进行剂量调整。

IM 和 PM

d、CERDELGA 禁用于任何程度的肝损害患者 [见禁忌症]。

药物过量

1、迄今为止经历的最高 eliglustat 血浆浓度发生在健康受试者的单次给药、剂量递增研究中，受试者服用的剂量相当于 GD1 患者推荐剂量的约21倍。在达到最高血浆浓度时（比正常治疗条件高59倍），受试者发生头晕，表现为失衡、低血压、心动过缓、恶心和呕吐。

2、如果发生急性药物过量，应仔细观察患者，并给予对症和支持治疗。

3、考虑到 eliglustat 的分布容积较大，血液透析不太可能有益。

供应方式和储存

1、CERDELGA 在68°F-77°F(20°C-25°C) 室温下储存。

2、将 CERDELGA 和所有药品放置在儿童接触不到的地方。

CERDELGA 以 84 mg eliglustat 的形式提供，装于胶囊中，胶囊帽为珍珠蓝绿色不透明，胶囊体为珍珠白色不透明，用黑色印有“GZ02”。

CERDELGA 84 mg 胶囊供应形式为：

NDC 58468-0220-1–每盒含4包胶囊（共56粒胶囊）。每个包装由1个泡罩板（含14粒胶囊）和一个纸板钱包组成。

NDC 58468-0220-2–每盒含1包胶囊（共14粒胶囊）。每个包装包括1个泡罩板（含14粒胶囊）和一个纸板钱包。

储存于68°F-77°F(20°C-25°C)，允许的波动范围为59°F-86°F(15°C-30°C)。

生产厂家

赛诺菲-安万特 (Sanofi aventis, S.A)