阿达格拉西布(Adagrasib)

阿达格拉西布是KRAS G12C的不可逆抑制剂，主要是通过靶向突变基因来抑制肿瘤细胞的增殖和生存。它通过与突变的KRAS基因相互作用，抑制肿瘤细胞的信号传导通路，抑制肿瘤的生长。

药品称呼

药品名称：KRAZATI

英文名称：Adagrasib

中文名称：阿达格拉西布

全部名称：阿达格拉西布、Adagrasib、KRAZATI、MRTX849

药品简述

Adagrasib 是 KRAS G12C 的不可逆抑制剂，属于 RAS GTP 酶家族。分子式为C32H35ClFN7O2，分子量为604.1 g/mol。

化学名称为{(2 S)-4-[7-（8-氯萘-1-基）-2-{[(2 S)-1-甲基吡咯烷-2-基]-甲氧基}-5,6,7,8-四氢吡啶并 [3,4-d] 嘧啶-4-基]-1-（2-氟丙烯酰基）哌嗪-2-基}乙腈。

Adagrasib 是一种结晶性固体。在pH 1.2-7.4范围内（> 262 mg/mL至 < 0.010 mg/mL），adagrasib在水性介质中的溶解度降低。

KRAZATI(adagrasib) 口服片剂含有200 mg adagrasib。以下为非活性成分：胶体二氧化硅、交聚维酮、硬脂酸镁（植物来源）、甘露醇和微晶纤维素。片剂薄膜包衣含羟丙甲纤维素、麦芽糊精、中链甘油三酯（植物来源）、聚葡萄糖、滑石粉和二氧化钛。

剂型和规格

片剂：200 mg，椭圆形，白色至类白色，速释薄膜衣片，一面有“200”，另一面有程式化的“M”。

KRAZATI(adagrasib) 片剂包装在具有干燥剂和聚丙烯、白色、防儿童开启密封件和防篡改热感应密封件的高密度聚乙烯、白色不透明方形瓶中。

禁忌症

尚不明确

药物相互作用

1、其他药物对 KRAZATI 的影响

a、强效 CYP3A4 诱导剂

避免 KRAZATI 与强效 CYP3A 诱导剂合并使用。

Adagrasib 是一种 CYP3A4 底物。KRAZATI与强效 CYP3A 诱导剂合并使用可降低 adagrasib 的暴露量 [见临床药理学 (12.3)]，这可能会降低 KRAZATI 的有效性。

b、强效 CYP3A4 抑制剂

避免 KRAZATI 与强效 CYP3A 抑制剂合并使用，直至 adagrasib 浓度达到稳态（约8天后）。

Adagrasib 是一种 CYP3A4 底物。如果 adagrasib 浓度尚未达到稳态，则伴随使用强效 CYP3A 抑制剂将增加 adagrasib 浓度 [参见临床药理学 (12.3)]，这可能增加 KRAZATI 不良反应的风险。

2、KRAZATI 对其他药物的影响

a、敏感 CYP3A 底物

除非这些底物的处方信息中另有建议，否则避免 KRAZATI 与敏感 CYP3A 底物合并使用。

Adagrasib 是一种 CYP3A 抑制剂。与 KRAZATI 合并使用增加了 CYP3A 底物的暴露量，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

b、CYP2C9 敏感底物

避免 KRAZATI 与 CYP2C9 敏感底物合并使用，其中最小浓度变化可能导致严重不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。

Adagrasib 是一种 CYP2C9 抑制剂。与 KRAZATI 合并使用增加了 CYP2C9 底物的暴露，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

c、CYP2D6 敏感底物

除非这些底物的处方信息中另有建议，否则避免 KRAZATI 与 CYP2D6 敏感底物合并使用，其中浓度微小变化可能导致严重不良反应。

Adagrasib 是一种 CYP2D6 抑制剂。与 KRAZATI 合并使用增加了 CYP2D6 底物的暴露，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

d、P-gp 底物

避免 KRAZATI 与 P-gp 底物合并使用，其中最小浓度变化可能导致严重不良反应，除非这些底物的处方信息中另有建议。

Adagrasib 是一种 P-gp 抑制剂。与 KRAZATI 合并使用增加了 P-gp 底物的暴露量，这可能增加与这些底物相关的不良反应的风险。

3、延长 QTc 间期的药物

避免 KRAZATI 与已知可能延长 QTc 间期的其他产品合并使用。如果无法避免伴随用药，则在开始 KRAZATI 治疗前、伴随用药期间和有临床指征时监测心电图和电解质 [参见警告和注意事项]。如果 QTc 间期 > 500 ms或较基线变化 > 60 ms，则停用 KRAZATI [见用法用量]。

Adagrasib 可导致 QTc 间期延长。KRAZATI与延长 QTc 间期的其他产品合并使用可能导致 QTc 间期大幅延长以及与 QTc 间期延长相关的不良反应，包括尖端扭转型室性心动过速、其他严重心律失常和猝死 [参见警告和注意事项]。

特殊人群用药

1、妊娠

风险总结

尚无妊娠女性使用 KRAZATI 的可用数据。在动物生殖研究中，在器官形成期间对妊娠大鼠和兔经口给予低于人体暴露量（推荐剂量为 600 mg 每日两次）的 adagrasib 时，未引起不良发育影响或胚胎-胎仔死亡（参见数据）。

在美国一般人群中，临床确认的妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%-4%和15%-20%。

数据

动物数据

在大鼠胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期间每日一次对妊娠大鼠经口给予adagrasib，在 270 mg/kg 剂量水平（基于体表面积 [BSA]，约为推荐剂量 600 mg 每日两次的2倍）下导致母体毒性（体重和摄食量减少，以及导致濒死状态和提前处死的不良临床体征）和胎仔体重降低。Adagrasib诱导骨骼。

270 mg/kg 剂量下观察到的畸形（如四肢弯曲）和骨骼变异（如肩胛骨弯曲、波状肋骨和多余的短颈肋骨）继发于母体毒性和胎仔体重降低。

在兔胚胎-胎仔发育研究中，器官形成期间每日一次经口给予adagrasib，在30 mg/kg（基于临床剂量 600 mg 每日两次的曲线下面积 [AUC]，约为人体暴露量的0.11倍）下导致胎仔体重降低和未骨化胸骨的窝频率增加。这种骨骼变异与母体毒性相关，包括平均体重降低和摄食量减少。在剂量高达 30 mg/kg 每日一次时，Adagrasib暴露未引起不良发育影响，也未影响家兔的胚胎-胎仔存活率。

2、哺乳期

风险总结

尚无关于人乳汁中存在 adagrasib 或其代谢物、对母乳喂养婴儿或乳汁生成影响的数据。由于母乳喂养儿童可能发生严重不良反应，建议女性在 KRAZATI 治疗期间和末次给药后1周内不要哺乳。

3、有生育能力的女性和男性

不孕症

基于动物研究的结果，KRAZATI可能损害有生育能力的女性和男性的生育力。

4、儿童用药

尚未确定 KRAZATI 在儿科患者中的安全性和有效性。

5、老年患者用药

在 KRYSTAL-1 中接受 adagrasib 600 mg 口服给药每日两次的116例患者中，49%（57例患者）的年龄≥65岁。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。

储存条件

1、KRAZATI 在68°F-77°F(20°C-25°C) 室温下储存。

2、KRAZATI 装于儿童安全容器中。

3、KRAZATI 的容器中含有干燥剂（干燥剂），可保持药物干燥。开封后，请勿从容器中取出干燥剂。请勿进食或吞咽干燥剂。

4、将 KRAZATI 和所有药品放置在儿童接触不到的地方。

有效期

2年

生产厂家

美国Mirati Therapeutics,Inc