拉罗替尼（larotrectinib）

拉罗替尼(Larotrectinib)

通用名称：拉罗替尼

商品名称：Vitrakvi

全部名称：拉罗替尼，Vitrakvi ，larotrectinib，LOXO101，Laronib

适应症

用于治疗患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，是一种广谱抗癌靶向药。

可有效治疗的类型：

1、肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌。

2、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺、婴儿纤维肉瘤。

3、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌等17种肿瘤。

规格

胶囊：100mg/ 25mg

口服液：25mg

用法用量

成年人：拉罗替尼(Larotrectinib)对成年人的推荐剂量是口服100mg，每日两次，直至疾病进展或出现不可接受毒性。

推荐剂量：

1、如果患者的体表面积≥1平方米，每日两次，每次100mg，空腹或随餐口服。

2、如果患者的体表面积＜1平方米，每日两次，每次100mg/平方米，空腹或随餐口服。

如果漏服，发现时若离下次服药6小时以上，可以按量补服，下次服药仍按照原间隔时间。如果服药后发生呕吐，不可补服，下次服药仍按照原间隔时间。

剂量调整

1、如果发生3/4级不良反应，暂停拉罗替尼(Larotrectinib)，按表1减量直至症状缓解至1级以下，在4周内缓解可按表1减量重新服用。

2、如果症状在4周后仍无法缓解，永久停用拉罗替尼(Larotrectinib)。

表1针对不良反应的VITRAKVI推荐剂量调整

剂量调整	成人和儿童患者 体表面积≥1.0平方米	体表面积＜1.0平方米的儿童患者
第一	75毫克口服，每日两次	75毫克/平方米，每日两次口服
第二	每日两次，每次50毫克	50毫克/平方米，每日两次口服
第三	每天口服一次，每次100毫克	25毫克/平方米，每日两次口服*

*儿童患者口服25 mg/平方米，每日两次，即使治疗期间体表面积大于1.0平方米，也应保持该剂量。在第三次剂量修改时，最大剂量应为25 mg/平方米，每日口服两次。

注：三次剂量调整后无法耐受VITRAKVI的患者应永久停用拉罗替尼(Larotrectinib)。

1、与CYP3A4强抑制剂合用时的剂量调整

应避免与强效CYP3A4抑制剂同时使用，如果不可避免时，将Larotretinib的剂量减半，停用CYP3A4抑制剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量。

2、与强或中度CYP3A4诱导剂合用时的剂量调整

应避免与强效CYP3A4诱导剂同时使用，如果不可避免时，将Larotretinib的剂量加倍，停用CYP3A4诱导剂3-5个半衰期后，恢复Larotretinib原剂量。

3、肝损伤患者的剂量调整

对于中至重度肝损害（Child-Pugh B级和C级）患者，Larotretinib的剂量减半。

不良反应

1、神经毒性：

176例服用Larotretinib的患者，神经毒性发生比例为：所有级别53%，3级6%（包括谵妄2%，构音障碍1%，头昏眼花1%，行走障碍1%和感觉异常1%），4级脑病1例（0.6%）。65%的患者在服用Larotretinib的第一个月发生神经毒性。7%的患者因神经毒性而减量。当患者发生神经毒性时，不可驾驶或操作危险机器。

2、肝毒性

176例服用Larotretinib的患者，肝毒性发生比例为：所有级别45%，3级ALT或AST升高比例6%，4级ALT升高1例（0.6%）。中位肝毒性发生时间为2个月。4%的患者因AST升高减量，6%的患者因ALT升高减量，2%的患者因ALT或AST升高永久停药。服药第一个月，每二周检查肝功能，之后每月复查一次或按医嘱。

3、胚胎-胎儿毒性

动物试验显示，Larotretinib有胚胎-胎儿毒性。患者和伴侣应在服药期间和停药一周内，使用有效的避孕措施。

※常见不良反应

最常见不良反应（≥20%）：

疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。

常见严重不良反应（≥2%）：

发热，腹泻，败血症，腹痛，脱水，蜂窝织炎和呕吐。54%的患者发生3级和4级不良反应，37%的患者因不良反应暂停或减量，13%的患者永久停药。

常见停药原因（比例分别为1-2%）：

1、脑水肿，肠穿孔，心包积液，胸腔积液

2、小肠梗阻，脱水，疲劳，ALT升高

3、AST升高，肠外瘘，淀粉酶升高，脂肪酶升高

4、肌无力，腹痛，哮喘，食欲下降

5、呼吸困难，低钠血症，黄疸

6、晕厥，呕吐，急性髓系白血病和恶心。

最常见暂停或减量原因（≥3%）：

ALT升高（6%），AST升高（6%）和头昏眼花（3%）。导致减量的不良反应82%发生在服药头三个月。

常见不良反应（≥10%）和实验室检验指标异常（（≥5%）见表2和表3。

禁忌

对拉罗替尼过敏以及本品任何成分过敏的患者禁用。

注意事项

1、神经系统问题；如果您出现任何不良反应，说话困难，头晕，协调问题，刺痛，麻木或手脚烧灼感等症状，请告知您的医务人员医生可能会暂时停止治疗，减少剂量或永久停止Vitrakvi。

2、肝脏问题；您的医疗保健提供者将进行血液检查以检查治疗期间的肝功能。如果您出现肝脏问题，包括：食欲减退，恶心或呕吐，或胃部右上方疼痛。暂时停止治疗，减少剂量或永久停止。

3、怀孕或计划怀孕，Vitrakvi可能回伤害未出生的婴儿，治疗期间不应该怀孕。女性应在治疗期间和最终剂量后至少一周内使用有效的避孕措施（避孕）。与您的医生讨论可能适合您的避孕方法。

4、母乳喂养。目前尚不清楚Vitrakvi是否会进入您的母乳。治疗期间和最后一次给药后一周内不要母乳喂养。

5、告诉您的医护人员您服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补充剂。某些其他药物可能会影响Vitrakvi的效果。

贮藏

胶囊在室温下保存（20˚C至25˚C）

将口服溶液储存在（2°C至8°C）的冷藏，不要冻结，适用期为90天，在首次打开瓶子90天内用完。

作用机制

1、Larotretinib胶囊和口服溶液是硫酸盐，结构式见图1，分子量526.51克每摩尔。Larotretinib硫酸盐是灰白色至粉黄色固体，不吸湿，37℃下，pH1.0时极易溶于水，pH6.8时易溶于水。100mg Larotretinib胶囊相当于123mg Larotretinib硫酸盐。

2、Larotretinib是一种原肌球蛋白受体激酶（TRK）A/B/C抑制剂，对NTRK 1/2/3基因融合敏感，对TRKA和TRKC激酶结构域突变耐药，比如G595R，G623R，G696A和F617L等突变。

3、Larotretinib服药1小时后达到血药浓度峰值，平均半衰期为2.9小时，3天后达到稳态，Cmax平均值为788ng/mL。血浆蛋白结合率70%，表观清除率98升每小时。Larotretinib胶囊的平均生物利用度为34%，口服溶液的AUC类似，Cmax升高36%。健康人与高脂食物同服Larotretinib胶囊时，和空腹口服比较，AUC类似，Cmax减少35%。

4、Larotretinib主要通过肝CYP3A4酶代谢，它是BCRP和P-gp的底物。年龄，性别和体重对Larotretinib的代谢没有临床意义上的影响。终末期肾病（需要透析）患者服用Larotretinib时，AUC升高1.5倍，Cmax升高1.3倍。

对于轻度肝损害（Child-Pugh A级）患者，AUC升高1.3倍，Cmax类似；对于中度肝损害（Child-Pugh B级）患者，AUC升高2倍，Cmax类似；对于重度肝损害（Child-Pugh C级）患者，AUC升高3.2倍，Cmax升高1.5倍。

5、如果与强效CYP3A4抑制剂合用，将会显著增加血药浓度，比如联用伊曲康唑时，Larotretinib的Cmax升高2.8倍，AUC升高4.3倍.。

6、如果与强效CYP3A4诱导剂合用，将会显著降低血药浓度，比如联用利福平时，Larotretinib的Cmax↓71%，AUC↓81%。

7、如果与强效P-gp抑制剂合用，将会显著增加血药浓度。原英文说明书中，此处为利福平，显然有误，利福平是P-gp诱导剂。

8、如果与强效CYP3A4底物合用，将会显著增加血药浓度，比如联用咪达唑仑时，Larotretinib的Cmax和AUC升高1.7倍。

安全与疗效

LOXO-TRK-14001, SCOUT和NAVIGATE三个临床研究里的55例NTRK融合实体瘤患者可供评估疗效，中位年龄45岁，22%小于18岁，53%男性，67%白人，93%PS评分为0-1，82%晚期，18%局部晚期并不可手术，98%之前接受过手术或放疗或全身治疗，82%之前接受过2种（中位值）全身治疗，35%之前接受过3种以上全身治疗。50例患者NTRK融合NGS阳性，5例患者NTRK融合FISH阳性。

临床疗效见表4，表5和表6。