1、帕金森病患者服用稳定剂量左旋多巴后出现"off"状态的辅助治疗。

在接受卡比多巴/左旋多巴和其他PD药物(如多巴胺激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、抗胆碱能药和/或金刚烷胺)治疗期间出现"off"状态的PD患者中，进行了两项为期24周的双盲、安慰剂对照、多国研究(研究1和研究2)。在两项研究中，有效性的主要衡量指标是无麻烦运动障碍的每日总"on"状态(即无运动障碍的"on"状态加上无麻烦运动障碍的"on"状态)自基线的变化，其依据是患者在每次预定访视前至少3天完成的18小时日记。次要终点包括日记期间的"关闭"时间和统一PD评定量表(UPDRS)第三部分(运动检查)评分降低。

在研究1中，患者(n=645)被均等地随机分配接受沙芬酰胺(Safinamide)50毫克/天(n=217名患者)、沙芬酰胺(Safinamide)100毫克/天(n=216名患者)或安慰剂(n=212名患者)治疗，并至少接受一次基线后评估"on"状态。

除左旋多巴/脱羧酶抑制剂外，服用稳定剂量其他类别PD药物的患者百分比为:多巴胺激动剂(61%)、COMT抑制剂(24%)、抗胆碱能药(37%)和金刚烷胺(14%)。禁止使用MAOIs。左旋多巴的平均日剂量为630毫克。PD的平均病程约为8年。

在研究1中，与安慰剂相比，沙芬酰胺(Safinamide)50毫克/天和100毫克/天可显著延长"on"状态。在增加"on"状态而不出现麻烦的运动障碍的同时，"off"状态也有类似的显著缩短，而且在"on"状态内评估的统一帕金森病评分量表第三部分(UPDRS Ⅲ)得分也有所降低。在"on"状态改善的同时，麻烦性运动障碍并未增加。

表:研究1中平均每日总"on"状态^†的变化

†"on"状态="on"无运动障碍时间加上"on"无麻烦运动障碍时间

*最小二乘方差；正值表示改善

**95% CI: 95%置信区间

表:研究1中的次要有效性度量

*最小二乘方差；负值表示改善

**95% CI: 95%置信区间

沙芬酰胺(Safinamide)100毫克对"on"状态的影响在数值上仅略大于沙芬酰胺(Safinamide)50毫克的影响。此外，两个剂量之间的每日总"on"状态的改善时间过程相似。与安慰剂相比，在所有基线后时间点，服用沙芬酰胺(Safinamide)50毫克和100毫克的患者每日总"on"状态的改善时间历程在数值上显示出更大的改善。

图:研究1中按周和治疗列出的每日总"on"状态自基线的平均变化

下图显示了研究1中从基线到第24周总每日"on"状态变化的经验累积分布函数(CDF)。在沙芬酰胺(Safinamide)50毫克和100毫克组中，出现"on"状态变化的患者累积百分比相似。接受沙芬酰胺(Safinamide)50毫克和100毫克治疗的患者中"on"状态增加的患者累积百分比高于安慰剂患者。

图:研究1从基线到第24周每日总"on"状态变化的经验累积分布函数(CDF)

因不良反应、缺乏疗效、不遵守规定或撤回同意而退出研究的患者被视为治疗失败，并被假定为所有患者中自基线的变化最小。安慰剂组、沙芬酰胺(Safinamide)50毫克/天组和沙芬酰胺(Safinamide)100毫克/天组的失败率分别为6.1%、5.6%和6.9%。

在研究2中，患者(n=549)被随机分配到每日服用沙芬酰胺(Safinamide)100毫克(n = 274)或安慰剂(n=275)的治疗组，治疗时间长达24周。除左旋多巴/脱羧酶抑制剂外，服用稳定剂量其他类别PD药物的患者百分比为:多巴胺激动剂(74%)、COMT抑制剂(18%)、抗胆碱能药(17%)和金刚烷胺(30%)。禁止使用MAOIs。左旋多巴的平均日剂量为777毫克。PD的平均持续时间约为9年。

在研究2中，在延长"on"状态方面，沙芬酰胺(Safinamide)明显优于安慰剂。观察到"on"状态增加，但无麻烦的运动障碍，同时伴有类似幅度的"off"状态减少和UPDRSⅢ评分减少(在"on"状态内评估)。作用的时间过程与上图中研究1所示相似。与研究1一样，在没有麻烦的运动障碍的情况下，"on"状态的增加伴有"on"状态的类似显著减少以及在"on"状态内评估的统一PD评定量表第三部分(UPDRS Ⅲ)评分的降低。

表:研究2中平均每日总"on"状态^†的变化

†"开"状态="on"无运动障碍时间加上"on"无麻烦运动障碍时间

*最小二乘方差；正值表示改善；

**95% CI: 95%置信区间

表:研究2中的次要有效性度量

*最小二乘方差；负值表示改善

**95% CI: 95%置信区间

与安慰剂相比，在所有基线后时间点，每日总"on"状态的改善时间历程在数值上显示了沙芬酰胺(Safinamide)100毫克的改善更大。

图:研究2中按周和治疗列出的每日总"on"状态自基线的平均变化

下图显示了研究2中从基线到第24周总每日"on"状态变化的经验累积分布函数(CDF)。服用沙芬酰胺(Safinamide)50毫克至100毫克治疗的"on"状态增加的患者累积百分比高于服用安慰剂的患者。

图:研究2从基线到第24周每日总"on"状态变化的经验累积分布函数(CDF)