1、慢性肝病患者

两项设计相同的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(ADAPT-1 [NCT01972529]和ADAPT-2 [NCT01976104])确定了阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗计划接受手术的慢性肝病患者血小板减少症的疗效。在每项试验中，患者根据其基线血小板计数被分配到低基线血小板计数组(<40×10⁹/升)或高基线血小板计数组(≥40至<50×10⁹/升)。然后，患者按 2:1 的比例随机接受阿伐曲泊帕(苏可欣)或安慰剂治疗。根据肝细胞癌(HCC)状态和与择期手术相关的出血风险(低、中或高)对患者进行分层。 

接受神经外科干预、开胸手术、开腹手术或器官切除术的患者不符合入组条件。

低基线血小板计数队列中的患者接受60毫克阿伐曲泊帕(苏可欣)或相应的安慰剂治疗，每天一次，共治疗5天；高基线血小板计数队列中的患者接受40毫克阿伐曲泊帕(苏可欣)或相应的安慰剂治疗，每天一次，共治疗5天。符合条件的患者计划在最后一剂治疗后5到8天接受手术(低、中或高出血风险)。低基线血小板计数队列和高基线血小板计数队列的患者人数相似，66%为男性，35%为女性；中位年龄为58岁，61%为白人，34%为亚洲人，3%为黑人。

在ADAPT-1中，共有 231 名患者接受了随机治疗，其中149名患者接受了阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗，82名患者接受了安慰剂治疗。在低基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组患者的平均基线血小板计数为31.1×10⁹/升，安慰剂治疗组患者的平均基线血小板计数为30.7×10⁹/升。在高基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组患者的平均基线血小板计数为44.3×10⁹/升，安慰剂治疗组患者的平均基线血小板计数为44.9×10⁹/升。

在ADAPT-2中，共有 204 名患者接受了随机治疗，其中128名患者接受了阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗，76名患者接受了安慰剂治疗。在低基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组患者的平均基线血小板计数为32.7×10⁹/升，安慰剂治疗组患者的平均基线血小板计数为32.5×10⁹/升。在高基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组患者的平均基线血小板计数为44.3×10⁹/升，安慰剂治疗组患者的平均基线血小板计数为44.5×10⁹/升。

在基线血小板计数组、阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组和安慰剂治疗组中，患者接受了从出血风险低到高的各种类型的计划手术。总体而言，在所有治疗组中，大多数患者(60.8% [248/430] 受试者)接受了低出血风险手术，17.2%(70/430)的患者接受了中等出血风险手术，22.1%(90/430)的受试者接受了高出血风险手术。阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组和安慰剂治疗组接受低、中、高风险手术的患者比例相似。

主要疗效指标是随机分组后至择期手术后7天内不需要输注血小板或任何出血抢救程序的患者比例。其他次要疗效指标是手术当天血小板计数大于50×10⁹/升的患者比例，以及血小板计数从基线到手术当天的变化。

应答者的定义是在随机化后和预定手术后 7 天内不需要输注血小板或任何出血抢救程序的患者。以下被视为控制手术相关出血风险的抢救疗法：输注全血、输注充盈红细胞 (RBC)、输注血小板、输注新鲜冰冻血浆 (FFP) 或低温沉淀物、维生素 K、去氨加压素、重组活化因子 VII、氨基己酸、氨甲环酸，或为止血和控制失血而进行的手术或介入放射学治疗。 

在两个基线血小板计数队列中，阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组患者的应答者比例均高于相应的安慰剂治疗组，这既有临床意义，又有统计学意义。

表:按基线血小板计数组群和治疗组群分列的无需输注血小板或任何出血抢救程序的患者比例——ADAPT-1 和 ADAPT-2

a.基于正态近似的双侧 95% 置信区间。 

b.与安慰剂的比例差 = 阿伐曲泊帕(苏可欣)的应答者比例 - 安慰剂的应答者比例。

c.95% 置信区间根据正态近似计算得出。

d.通过 Cochran-Mantel-Haenszel试验，按手术出血风险进行分层。

此外，两项试验均显示，在次要疗效终点——手术当天，阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组达到目标血小板计数≥50×10⁹/升的患者比例高于安慰剂治疗组(低基线血小板计数组——ADAPT-1：分别为69% vs 4%；p<0. 0001，ADAPT-2：分别为 67% vs 7%；p <0.0001；高基线血小板计数队列——ADAPT-1：分别为 88% vs 21%；p <0.0001：ADAPT-2：分别为 93% vs 39%；p <0.0001)。此外，两项试验均显示，从基线到手术当天(次要疗效终点)，阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组与安慰剂治疗组相比，血小板计数的平均变化幅度更大(低基线血小板计数组——ADAPT-1：32×10⁹/升 vs 0. 8×10⁹/升，p<0.0001；ADAPT-2：31.3×10⁹/升 vs 3.0×10⁹/升，p<0.0001；高基线血小板计数组——ADAPT 1：37.1×10⁹/升 vs 1.0×10⁹/升，p<0.0001；ADAPT-2：44.9×10⁹/升 vs 5.9×10⁹/升，p<0.0001)。

从用药后第 4 天开始，两个阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组的血小板计数都出现了明显的增加，在第10-13天达到峰值，术后7天有所下降，到第35天又恢复到接近基线值。

2、慢性免疫性血小板减少症患者

随机3期临床试验

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照3期试验(NCT01438840)评估了阿伐曲泊帕(苏可欣)对慢性免疫性血小板减少症成人患者的疗效。患者既往曾接受过一种或多种慢性免疫性血小板减少症治疗，筛查和基线血小板计数平均<30×10⁹/升。根据脾脏切除情况、基线血小板计数(≤15×10⁹/升或>15×10⁹/升至<30×10⁹/升)和同时使用慢性免疫性血小板减少症药物的情况对患者进行集中分层，然后随机(2:1)分配患者接受阿伐曲泊帕(苏可欣)或安慰剂治疗6个月。患者的起始剂量为20毫克，每日一次，随后根据血小板反应调整剂量。

49名患者接受了随机治疗，其中32人接受了阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗，17人接受了安慰剂治疗，两个治疗组的平均[SD]基线血小板计数相似(分别为14.1 [8.6]×109/升和12.7 [7.8]×10⁹/升)。中位年龄为44 岁，63%为女性，94%为白种人，4%为亚洲人，2%为黑人。阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗患者的中位暴露持续时间为26周，安慰剂治疗患者的中位暴露持续时间为6周。该试验的主要疗效结果是，在6个月的治疗期内，在没有抢救治疗的情况下，血小板计数≥50×109/升的累计周数。与接受安慰剂治疗的患者相比，阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗的患者在无抢救治疗的情况下血小板计数≥50×10⁹/升的持续时间更长(中位数分别为12.4 [0, 25] vs 0 [0, 2] 周，P <0.0001)。

表:血小板反应的累积周数——慢性免疫性血小板减少症患者的3期试验

Max =最大值，Min =最小值，SD =标准偏差。

*血小板反应的累积周数定义为血小板计数的总周数

在无抢救治疗的情况下，治疗6个月期间≥50×10⁹/升。

此外，与安慰剂组相比，在第8天，阿伐曲泊帕(苏可欣)治疗组中血小板计数≥50×10⁹/升的患者比例更大(21/32；66%对0/17；分别为0.0%；p <0.0001)。