安加维(地舒单抗、XGEVA)

1、实体瘤骨转移

在三项比较安加维(地舒单抗、XGEVA)与唑来膦酸的国际、随机(1:1)、双盲、活性对照、非劣效性试验中，证实了安加维(地舒单抗、XGEVA)预防实体瘤骨转移患者骨骼相关事件的安全性和有效性。在所有三项试验中，患者被随机分配至每4周皮下注射120毫克安加维(地舒单抗、XGEVA)或每4周静脉注射4毫克唑来膦酸(IV)(根据肾功能减退调整剂量)。排除肌酐清除率低于30毫升/分钟的患者。在每个试验中，主要的结果测量指标是与唑来膦酸相比，首次骨骼相关事件(SRE)的时间非劣效性的证明。支持性结果措施是时间对第一个SRE的优势和时间对第一个和随后的SRE的优势；如果主要结果测量具有统计学意义，则进行这些结果测量的测试。SRE定义为以下任何情况:病理性骨折、骨放射治疗、骨手术或脊髓压迫。

研究20050136 (NCT00321464)纳入了2046例晚期乳腺癌和骨转移患者。随机分配按既往SRE病史(是或否)、随机分配前6周内接受化疗(是或否)、既往口服双膦酸盐(是或否)和地区(日本或其他国家)分层。40%的患者既往有SRE病史，40%在随机分配前6周内接受化疗，5%既往口服双膦酸盐，7%来自日本。中位年龄为57岁，80%的患者为白人，99%为女性。安加维(地舒单抗、XGEVA)和唑来膦酸的中位给药剂量分别为18和17。

研究20050244(NCT00330759)招募了1776名患有实体肿瘤的成年人，除了乳腺癌和去势抗性前列腺癌，并伴有骨转移和多发性骨髓瘤。随机分组根据既往SRE(是或否)、随机分组时的全身抗癌治疗(是或否)和肿瘤类型(非小细胞肺癌、骨髓瘤或其他)进行分层。87%的患者在随机分组时接受了全身抗癌治疗，52%的患者既往有SRE，64%的患者为男性，87%为白人，中位年龄为60岁。共有40%的患者为非小细胞肺癌，10%为多发性骨髓瘤，9%为肾细胞癌，6%为小细胞肺癌。其他肿瘤类型各占入组人口的不到5%。安加维(地诺单抗)和唑来膦酸的使用剂量中位数为7。

研究20050103(NCT00321620)招募了1901名患有去势抗性前列腺癌和骨转移的男性。随机分组按既往SRE、PSA水平(小于10纳克/毫升或10纳克/毫升或大于第23页)和随机分组前6周内接受化疗(是或否)进行分层。26%的患者既往有SRE，15%的患者PSA小于10纳克/毫升，14%的患者在随机分组前6周内接受了化疗。中位年龄为71岁，86%的患者为白人。安加维(地舒单抗、XGEVA)的中位剂量为13，唑来膦酸为11。

与唑来膦酸相比，在伴有骨转移的乳腺癌或去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中，安加维(地诺单抗)在随机分组后延迟了首次SRE的时间。在因其他实体瘤引起的骨转移或因多发性骨髓瘤引起的溶溶性病变的患者中，安加维(地舒单抗、XGEVA)在延迟随机分组后首次SRE的时间方面并不低于唑来膦酸。

在所有三个试验中，两组间的总生存期和无进展生存期相似。

表:安加维(地舒单抗、XGEVA)与唑来膦酸比较的疗效结果

a CRPC =去势抵抗性前列腺癌。

b NR =未达到。

c 仅在安加维(地诺单抗)证明不劣于试验中的唑来膦酸后进行的优越性试验。

d 随机分配后的所有骨骼事件；新事件定义为前一事件后发生≥ 21天。

e 显示调整后的p值。

2、多发性骨髓瘤

在研究20090482 (NCT01345019)中评估了安加维(地舒单抗、XGEVA)在通过疾病进展进行治疗的新诊断多发性骨髓瘤患者中预防骨骼相关事件的疗效，这是一项国际、随机(1:1)、双盲、活性对照、非劣效性试验，比较了安加维(地舒单抗、XGEVA)和唑来膦酸。在本试验中，患者被随机分配至每4周皮下注射120毫克安加维(地诺单抗)或每4周静脉注射4毫克唑来膦酸(IV)(根据肾功能减弱情况调整剂量)。排除肌酐清除率低于30毫升/分钟的患者。在该试验中，主要疗效结果衡量指标是首次骨骼相关事件的时间非劣效性(SRE)。额外的疗效结果指标是首次SRE治疗的时间优势、首次和随后SRE治疗的时间以及总体生存率。SRE定义为以下任何情况:病理性骨折、骨放射治疗、骨手术或脊髓压迫。

研究20090482纳入了1718例新诊断的伴有骨病变的多发性骨髓瘤患者。根据既往SRE史(是或否)、抗骨髓瘤药物使用/计划用于一线治疗(新治疗或非新疗法包括硼替佐米、来那度胺或沙利度胺)、打算接受自体PBSC移植(是或否)、诊断阶段(国际分期系统I或II或III)和日本地区(是或否)进行随机分层。在研究登记，96%的患者接受或计划接受新颖的一线抗骨髓瘤治疗，55%的患者打算接受自体PBSC移植，61%的患者有以前的SRE，32%在国际空间站第一阶段，38%在国际空间站第二阶段和29%在国际空间站第三阶段，和2%从日本登记。中位年龄为63岁，82%的患者为白人，46%的患者为女性。安加维(地舒单抗、XGEVA)的中位剂量为16，唑来膦酸为15。

随机分配后，安加维(地舒单抗、XGEVA)在延迟首次SRE时间方面不劣于唑来膦酸(HR = 0.98，95% CI，0.85-1.14)。总生存期(OS)结果在安加维(地舒单抗、XGEVA)和唑来膦酸治疗组之间相当，危险比为0.90 (95% CI: 0.70，1.16)。

表:安加维(地舒单抗、XGEVA)与唑来膦酸相比的疗效结果

a NE=不可评估

3、骨巨细胞瘤

两项开放标签试验[研究20040215 (NCT00396279)和研究20062004 (NCT00680992)]证明了安加维(地舒单抗、XGEVA)治疗成人或骨骼发育成熟青少年骨巨细胞瘤的安全性和有效性，这些试验纳入了经组织学证实的可测量骨巨细胞瘤患者，这些肿瘤为复发性、不可切除或计划中的手术可能导致严重发病率。患者每4周接受一次120毫克安加维(地舒单抗、XGEVA)皮下给药，在第一个治疗周期的第8天和第15天给予负荷剂量。停用安加维(地舒单抗、XGEVA)的患者随后进入至少60个月的安全性随访期。在安全性随访期间，允许对最初表现出对安加维(地舒单抗、XGEVA)应答的患者(例如，在疾病复发的情况下)进行安加维(地舒单抗、XGEVA)再治疗。

研究20040215是一项单臂、药效学和概念验证试验，在37例不可切除或复发性骨巨细胞瘤成人患者中进行。要求患者在研究纳入前28天内接受计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检查，以获得组织学确认的骨巨细胞瘤和可测量疾病的放射学证据。纳入研究20040215的患者在安加维(地舒单抗、XGEVA)治疗期间，在基线和每季度进行骨巨细胞瘤CT或MRI评估。

研究2006-2004是一项平行队列、概念验证和安全性试验，在535例经组织学证实的骨巨细胞瘤和可测量活动性疾病证据的成年或骨骼成熟青少年患者中进行。研究2006-2004招募了19名12-16岁的患者。纳入三个队列之一的患者:队列1纳入了268名患有手术治疗不可治愈疾病(例如骶骨或脊柱疾病部位或肺转移瘤)的患者。队列2纳入了252例可手术挽救的疾病患者，研究者确定计划中的手术可能导致严重的发病率(例如，关节切除、肢体截肢或半骨盆切除)；队列3纳入了15名之前参加过研究20040215的患者。患者按治疗医师确定的时间间隔接受疾病状态的影像学评估。

一项由独立审查委员会总结的回顾性中期分析评估了研究2004-0215和研究2006-2004中招募和治疗的187名患者的客观反应，这些患者有基线和至少一项基线后放射影像学评估(研究2004-0215中招募的37名患者中有27名，研究2006-004中招募的270名患者中有160名)。主要疗效结果衡量指标是采用实体瘤应答评估标准(RECIST) v 1.1得出的客观应答率。

总体客观应答率(RECIST 1.1)为25% (95% CI: 19，32)。所有回复均为部分回复。估计的中位反应时间为3个月。在47例有客观缓解的患者中，中位随访时间为20个月(范围:2-44个月)，51% (24/47)的缓解时间至少为8个月。三名患者在客观应答后出现疾病进展。

4、恶性肿瘤高钙血症

在一项开放标签、单臂试验[研究20070315 (NCT00896454)]中证明了安加维(地舒单抗、XGEVA)的安全性和有效性，该试验纳入了33例对静脉注射双膦酸盐治疗难治的恶性肿瘤高钙血症(伴或不伴骨转移)患者。患者每4周接受一次安加维(地舒单抗、XGEVA)皮下注射，并在治疗第一个月的第8天和第15天额外给予120毫克剂量。

在这项试验中，恶性肿瘤难治性高钙血症被定义为>在安加维(地舒单抗、XGEVA)治疗开始前7-30天)在白蛋白校正钙。主要结果衡量指标是在安加维(地舒单抗、XGEVA)给药后10天内获得应答的患者比例，定义为校正血清钙(CSC)≤11.5毫克/分升(2.9 毫摩尔/升)。疗效数据汇总见下图和下表。同步化疗似乎并不影响对安加维(地舒单抗、XGEVA)的反应。

图:通过随访得到的应答者校正血清钙(中位值和四分位数间范围)

N=服用≥1剂研究药物的应答者人数

n=基线和关注时间点无缺失数据的应答者人数

表:双膦酸盐治疗难治性恶性肿瘤高钙血症患者的疗效

中位反应时间(CSC≤11.5毫克/分升)为9天(95% CI： 8,19)，中位反应持续时间为104天(95% CI： 7，不可估计)。完成缓解的中位时间第28页(CSC≤10.8毫克/分升)为23天(95% CI： 9,36)，完全缓解的中位持续时间为34天(95% CI： 1,134)。