利妥昔单抗注射液(美罗华)的治疗效果

1、复发性或难治性、低度恶性或滤泡性、CD20阳性、B细胞NHL

在纳入296名患者的3项单臂研究中，证实了利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗复发性、难治性CD20+ NHL的安全性和有效性。

1)NHL研究1

一项多中心、开放标签、单臂研究在166名复发或难治、低级别或滤泡型B细胞NHL患者中展开，这些患者接受375毫克/平方米的利妥昔单抗注射液(美罗华)静脉输注，每周4次。肿瘤肿块10厘米或外周血淋巴细胞5000个/升的患者被排除在研究之外。

下表汇总了结果。出现反应的中位时间为50天。在进入研究时有此类症状的患者中，64% (25/39)的患者的疾病相关体征和症状(包括B症状)消退。

2)NHL研究2

在一项多中心、单臂研究中，37例复发性或难治性低级别NHL患者每周服用375毫克/平方米的利妥昔单抗注射液(美罗华)，共8剂。下表汇总了结果。

3)NHL研究3

在一项多中心、单臂研究中，60例患者每周服用4剂375毫克/平方米的利妥昔单抗注射液(美罗华)。所有患者均有复发性或难治性、低度恶性或滤泡性b细胞非霍奇金淋巴瘤，且对利妥昔单抗注射液(美罗华)给药3.8-35.6月数(中位时间为14.5个月)，然后再用利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗。在这60名患者中，5名患者接受了一个以上的利妥昔单抗注射液(美罗华)额外疗程。下表汇总了结果。

4)巨大肿块

在来自研究1和3的汇总数据中，39名体积大(单个病灶直径大于10厘米)且复发或难治的低级别NHL患者每周服用利妥昔单抗注射液(美罗华)375毫克/平方米，共4剂。下表汇总了结果。

表:按疗程和临床环境分列的利妥昔单抗注射液(美罗华)对NHL的疗效数据汇总

a 第一栏包括其中六名患者。因此，本表中提供了296例意向治疗患者的数据。

b Kaplan-Meier用观测范围进行投影。

c "+"表示正在进行的响应。

d 应答持续时间:从应答开始到疾病进展的时间间隔。

2、既往未治疗、低度恶性或滤泡性、CD20阳性、B细胞NHL

在纳入1662名患者的3项随机、对照试验中，证实了利妥昔单抗注射液(美罗华)在先前未治疗、低度恶性或滤泡性CD20+ NHL中的安全性和有效性。

1)NHL研究4

在一项开放标签、多中心研究中，共有322例既往未治疗的滤泡性NHL患者被随机分配(1:1)在每个周期(R-CVP)的第1天接受最多8个3周周期的CVP单独化疗(CVP)或联合利妥昔单抗注射液(美罗华)375毫克/平方米。本研究的主要结果衡量指标是无进展生存期(PFS)，其定义为从随机分配到第一次进展、复发或死亡的时间。

26%的研究人群年龄为60岁组，99%患有III期或IV期疾病，50%的国际预后指数(IPI)评分大于或等于2。下表所示为通过盲法、独立进展评估确定的PFS结果。点估计可能会受到信息审查的影响。基于研究者进展评估的PFS结果与独立审查评估获得的结果相似。

表:NHL研究4的疗效结果

a p＜0.0001，双侧分层对数秩检验。

b 按中心分层的 Cox 回归估计值。

2)NHL研究5

一项开放标签、多中心、随机(1:1)研究对1018例既往未治疗的滤泡性NHL患者进行，这些患者对利妥昔单抗注射液(美罗华)联合化疗产生应答(CR或PR)。患者随机接受利妥昔单抗注射液(美罗华)单药维持治疗(每8周一次，每次375毫克/平方米，最多12次)或观察治疗。利妥昔单抗注射液(美罗华)在化疗结束后8周开始使用。研究的主要结果指标是无进展生存期(PFS)，即由独立审查确定的从随机进入维持/观察阶段到出现进展、复发或死亡的时间。

在随机患者中，40%的患者年龄大于或等于60岁，70%的患者为IV期疾病，96%的患者ECOG表现状态(PS)为0-1，42%的患者FLIPI评分为3-5。在随机接受维持治疗之前，患者曾接受过 R-CHOP(75%)、R-CVP(22%)或 R FCM(3%)治疗；71%的患者获得了完全或未确认的完全应答，28%的患者获得了部分应答。

随机接受利妥昔单抗注射液(美罗华)单药维持治疗的患者的PFS更长(HR：0.54，95% CI：0.42，0.70)。根据研究者对病情进展的评估得出的PFS结果与独立审查评估得出的结果相似。

图:NHL研究5中IRC评估的PFS的Kaplan-Meier图

3)NHL研究6

共有322名既往未接受过治疗的低级别B细胞NHL患者参加了一项开放标签、多中心、随机试验，这些患者在CVP化疗6或8个周期后未进展。患者被随机分配(1:1)接受375毫克/平方米利妥昔单抗注射液(美罗华)静脉输注，每周一次，每6个月4次，最多16次，或不进行进一步治疗干预。本研究的主要结果衡量指标是无进展生存期，其定义为从随机分配到进展、复发或死亡的时间。37%的研究人群年龄大于60岁，99%患有III期或IV期疾病，63%的IPI评分大于或等于2。

与未接受额外治疗的患者相比，随机分配服用利妥昔单抗注射液(美罗华)的患者进展、复发或死亡的风险降低(危险比估计值在0.36至0.49范围内)。

4)NHL研究11

利妥昔单抗注射液(美罗华)联合化疗在Inter-B- NHL Ritux 2010(NCT 01516580)中进行了评估，这是一项多中心、开放标签、随机试验，对象为之前未接受过治疗、晚期、CD20阳性、年龄在6个月及以上的DLBCL/BL/BLL/B-AL患者。晚期定义为III期伴乳糖脱氢酶(LDH)水平升高[LDH大于成人正常值机构上限的两倍]或IV期B细胞NHL或B-AL。LMB治疗是根据B组(LDH和非中枢神经系统(CNS)高的III期(IV期)、C1组(B-AL，CNS阳性和脑脊液(CSF)阴性)和C3组(CSF阳性)的临床分组进行的。

患者被随机分配接受淋巴瘤马林 B (LMB) 化疗(皮质类固醇、长春新碱、环磷酰胺、大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、多柔比星、依托泊苷和三联药物[甲氨蝶呤/阿糖胞苷/皮质类固醇]鞘内疗法)单独或与利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)联合治疗。按照 LMB 方案，以 375毫克/平方米BSA的剂量静脉注射六次利妥昔单抗注射液(美罗华)(两个诱导疗程各两次，两个巩固疗程各一次)。

该试验计划纳入600名患者，随机分配比例为1:1。根据第一个计划的中期分析结果，在纳入362名患者(每组181名)后，提前停止随机分配以了解疗效。共有328名年龄为6个月及以上的随机分配患者被纳入疗效分析，其中1名3岁以下患者接受静脉注射利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)联合LMB化疗。随机试验人群的人口统计学和疾病特征见下表:

表:ITT随机试验人群的人口统计学和疾病特征

疗效是根据无事件生存期(EFS)确定的，其中事件被定义为进行性疾病的发生、复发、第二次恶性肿瘤、因任何原因导致的死亡或无应答，通过检测第二个CYVE疗程后残余物中的活细胞得到证明，以先发生者为准。

对328例随机分配的患者进行了疗效分析，中位随访时间为3.1年。结果见下表。

表:疗效结果概述(ITT人群)

截至2017年12月31日的数据截止日，LMB组和R LMB组分别报告了20例和8例死亡，估计总生存期(OS) HR为0.36 (95% CI，0.16 - 0.81)。未对总体生存率进行正式的统计检验，因此OS结果被视为描述性的。

3、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)

在三项随机、活性对照、开放标签、多中心研究中评估了利妥昔单抗注射液(美罗华)的安全性和有效性，共纳入1854名患者。既往未治疗的弥漫性大B细胞NHL患者接受了利妥昔单抗注射液(美罗华)联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(CHOP)或其他蒽环类抗生素化疗方案。

1)NHL研究7

共有632名年龄大于或等于60岁的DLBCL(包括原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤)患者按照1:1的比例随机接受了CHOP或R-CHOP治疗。患者接受6或8个周期的CHOP治疗，每个周期持续21天。R-CHOP治疗组的所有患者均在第7天和第3天(第1周期之前)以及第3和第5周期之前的48-72小时接受了4次375毫克/平方米的利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗。接受8个周期CHOP治疗的患者也在第7周期前接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗。研究的主要结果指标是无进展生存期，即从随机化到首次出现进展、复发或死亡的时间。有反应的患者接受第二次随机化，接受利妥昔单抗注射液(美罗华)或不再接受其他治疗。

在所有入组患者中，62%为中心确诊的DLBCL组织学，73%为III-IV期疾病，56%的患者IPI评分大于或等于2，86%的患者ECOG表现状态为2，57%的患者LDH水平升高，30%的患者有两个或两个以上结节外疾病部位受累。疗效结果见下表。这些结果反映了一种统计方法，该方法允许对诱导治疗中使用的利妥昔单抗注射液(美罗华)进行评估，排除了第二次随机化后使用利妥昔单抗注射液(美罗华)的潜在影响。

NHL研究7第二次随机分配后的结果分析表明，对于随机分配接受R-CHOP治疗的患者，除诱导作用外，增加利妥昔单抗注射液(美罗华)暴露量与无进展生存期或总生存期的进一步改善无关。

2)NHL研究8

共有399名年龄大于或等于60岁的DLBCL患者按1:1的比例随机接受CHOP或R-CHOP治疗。所有患者都接受了长达8个为期3周的CHOP诱导周期；R-CHOP组患者在每个周期的第1天接受375毫克/平方米的利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗。研究的主要结果指标是无事件生存期，即从随机化到复发、病情进展、改变疗法或因任何原因死亡的时间。在所有入组患者中，80%的患者为III期或IV期，60%的患者年龄调整后的IPI大于或等于2，80%的患者ECOG表现状态评分小于2，66%的患者LDH水平升高，52%的患者至少有两个部位受到结节外累及。疗效结果见下表。

3)NHL研究9

总计823名18-60岁的DLBCL患者按1:1的比例被随机分配接受含蒽环类抗生素的单独化疗方案或联合利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗。本研究的主要结果衡量指标是治疗失败的时间，定义为从随机分配到疾病进展最早、未能达到完全缓解、复发或死亡的时间。在所有纳入的患者中，28%患有阶段III-IV病，100%具有小于或等于1的IPI评分，99%具有2的ECOG表现状态，29%具有升高的LDH水平，49%具有粗大疾病，34%具有结外受累。下表所示为疗效结果。

表:NHL研究7、8和9的疗效结果

a 在p＜0.05时显著，双侧。

b NE=不可靠的估计。

c Kaplan-Meier估计。

d R-CHOP vs. CHOP。

在NHL研究8中，R-CHOP和CHOP的5年总生存率估计值分别为58%和46%。

4、在先前未治疗的滤泡性NHL和DLBCL中输注90分钟

在NHL研究10中，共有363名先前未接受过治疗的滤泡性NHL(n 113)或dl bcl(n 250)患者接受了前瞻性、开放标签、多中心、单臂试验，以评估90分钟利妥昔单抗注射液(美罗华)输注的安全性。滤泡性NHL患者接受利妥昔单抗注射液(美罗华)375毫克/平方米+CVP化疗。DLBCL患者接受利妥昔单抗注射液(美罗华)375毫克/平方米+CHOP化疗。具有临床意义的心血管疾病患者未纳入本研究。如果患者在第2个周期之前没有经历第1个周期的3-4级输注相关不良事件，并且循环淋巴细胞计数小于或等于5000/立方毫米，则他们符合在第2个周期输注90分钟的条件。所有患者都预先服用了对乙酰氨基酚和抗组胺药，并在输注利妥昔单抗注射液(美罗华)之前接受了化疗中的糖皮质激素部分。主要观察指标是第2周期90分钟输注当天或之后发生的3-4级输注相关反应。

符合条件的患者在90分钟内接受了周期2利妥昔单抗注射液(美罗华)输注，输注方式如下:前30分钟输注20%的总剂量，随后60分钟输注80%的总剂量。在第2周期耐受90分钟利妥昔单抗注射液(美罗华)输注的患者在治疗方案的剩余时间内(直至第6周期或第8周期)继续以90分钟输注速率接受后续利妥昔单抗注射液(美罗华)输注。

第2周期3-4级输液相关反应的发生率为1.1% (95% CI [0.3%，2.8%])。在所有患者中，接受R-CVP治疗的患者为3.5% (95% CI [1.0%，8.8%])，接受R-CHOP治疗的患者为0.0% (95% CI [0.0%，1.5%])。对于2-8周期，3-4级输注相关反应的发生率为2.8% (95% CI [1.3%，5.0%])。未观察到急性致死性输液相关反应。

5、慢性淋巴细胞白血病(CLL)

在两项随机(1:1)多中心开放标签研究中，对利妥昔单抗注射液(美罗华)的安全性和有效性进行了评估，在既往未接受过治疗的CLL患者[CLL研究1 (n=817)]或既往接受过治疗的CLL患者[CLL研究2 (n=552)]中，比较了FC单独或与利妥昔单抗注射液(美罗华)联合使用长达6个周期的疗效。患者在每个周期的第 1、2 和 3 天接受氟达拉滨 25毫克/平方米/天和环磷酰胺250毫克/平方米/天的治疗，同时使用或不使用利妥昔单抗注射液(美罗华)。在这两项研究中，71%的CLL患者接受了6个周期的利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗，90%的患者接受了至少3个周期的利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗。

在CLL研究1中，30%的患者年龄在65岁或以上，31%的患者为Binet C期，45%的患者有B型症状，超过99%的患者ECOG表现状态(PS)为0-1，74%的患者为男性，100%的患者为白人。在 CLL 研究2中，44%的患者年龄在 65 岁或以上，28% 的患者有 B 型症状，82% 的患者曾接受过烷化药物治疗，18% 的患者曾接受过氟达拉宾治疗，100% 的患者 ECOG 表 现状态(PS)为 0-1，67% 的患者为男性，98% 的患者为白人。

两项研究的主要结果指标均为无进展生存期(PFS)，即由研究者(CLL 研究 1)或独立审查委员会(CLL 研究 2)确定的从随机化到病情进展、复发或死亡的时间。CLL研究2的研究者评估结果与独立审查委员会得出的结果一致。疗效结果见下表。

表:CLL研究1和2的疗效结果

*根据 1996 年国家癌症研究所工作组指南的定义。

在两项研究中，676例接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者中有243例(36%)为65岁或以上，100例接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者(15%)为70岁或以上。老年患者探索性分组分析的结果见下表。

表:CLL研究1和2中由Agea定义的亚组的疗效结果

a 从探索性分析。

6、类风湿性关节炎

两项随机、双盲、安慰剂对照研究评估了利妥昔单抗注射液(美罗华)的疗效和安全性，研究对象是曾对至少一种TNF抑制剂反应不佳的中度至重度活动性RA成年患者。患者年龄在18岁或18岁以上，根据美国风湿病学会(ACR)标准被诊断为活动性RA，至少有8个关节肿胀和8个关节压痛。

在RA研究1(NCT00468546)中，患者被随机分配接受利妥昔单抗注射液(美罗华)2×1000毫克+MTX或安慰剂+MTX治疗24周。在一项开放标签扩展研究中，患者将继续接受利妥昔单抗注射液(美罗华)2×1000毫克+MTX治疗，治疗频率由临床评估决定，但不得早于前一疗程利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗后的16周。除静脉注射预处理外，从基线到第14天，糖皮质激素也按递减计划口服给药。安慰剂对照期第 24 周达到 ACR 20、50 和 70 反应的患者比例见下表。

在RA研究2(NCT00266227)中，所有患者都接受了第一个疗程的利妥昔单抗注射液(美罗华)2×1000毫克+MTX。出现持续疾病活动的患者被随机分配接受第二个疗程的利妥昔单抗注射液(美罗华)2×1000毫克+MTX或安慰剂+MTX，其中大多数患者在第 24-28 周接受治疗。下表列出了再治疗前第 24 周和再治疗后第 48 周达到 ACR 20、50 和 70 反应的患者比例。

表:RA研究1和RA研究2中的ACR应答(患者百分比)(改良意向治疗人群)

a 在RA研究2中，所有患者均接受第一疗程的利妥昔单抗注射液(美罗华)2×1000毫克治疗。经历持续疾病活动的患者被随机分配在第24周或之后接受利妥昔单抗注射液(美罗华)2×1000毫克+MTX或安慰剂+MTX的第二个疗程。

b 由于所有患者均接受了利妥昔单抗注射液(美罗华)的第一个疗程，因此在第24周时不对安慰剂+MTX和利妥昔单抗注射液(美罗华)+ MTX进行比较。

c 对于RA研究1，按地区(美国、世界其他地区)和基线时类风湿因子(RF)状态(阳性> 20 IU/毫升，阴性＜20 IU/毫升)分层的加权差异；对于RA研究2，按基线时的RF状态分层的加权差异，以及第24周时SJC和TJC自基线改善大于或等于20%的加权差异(是/否)。

使用利妥昔单抗治疗后，还发现ACR应答的所有组成部分均有改善，如下表所示。

表:RA研究1第24周ACR应答的组成部分(改良意向治疗人群)

a 视觉模拟量表:0=最好，100=最差。

b 健康评估问卷的残疾指数:0=最佳，3=最差。

RA研究1的ACR 20 反应时间进程见下图。尽管两组患者都接受了短暂的静脉和口服糖皮质激素治疗，在第4周时获得了相似的疗效，但到第8周时，利妥昔单抗注射液(美罗华)组患者的ACR 20应答率更高。 在使用利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗一个疗程(2次输注)后，有类似比例的患者在第 24 周时获得了上述反应。ACR 50 和 70 反应也显示出类似的模式。

图:达到 ACR 20反应的患者在RA研究1访问中所占百分比(对TNF拮抗剂的反应不足)

*同一患者可能在每个时间点都没有反应。

射线照相响应

在RA研究1中，对结构性关节损伤进行了放射影像学评估，并以Genant修改的Total Sharp评分(TSS)及其分量、侵蚀评分(es)和关节间隙变窄(JSN)评分的变化表示。如下表所示，与安慰剂 MTX相比，利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX在1年后减缓了结构损伤的进展。

表:RA研究1中自基线至104周的平均放射影像学变化

a 基于104周观察后的放射学评分。

b 患者接受了长达2年的利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX治疗。

c 接受安慰剂+MTX的患者。从第16周开始，接受安慰剂+MTX的患者可能已经接受了利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX的再治疗。

在RA研究1及其开放标签延展中，70%最初被随机分配接受利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX治疗的患者和72%最初被随机分配接受安慰剂+MTX治疗的患者在第2年接受了放射影像学评估。如下表所示，在治疗的第二年，利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX患者的结构损伤进展进一步减少。

利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX治疗2年后，57%的患者结构损伤无进展。第一年期间，60%的利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX治疗患者无进展，定义为TSS与基线相比变化为零或更小，而安慰剂+MTX治疗患者为46%。在利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX治疗的第二年，没有进展的患者比第一年多(68%对60%)，在利妥昔单抗注射液(美罗华)+MTX治疗的患者中，87%在第一年没有进展的患者在第二年也没有进展。

500与1000毫克疗程对放射学结果的疗效较低

RA研究3 (NCT00299104)是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在中度至重度活动性疾病的MTX不适用的 RA 患者患者中，与利妥昔单抗注射液(美罗华)2 x 500毫克+MTX和利妥昔单抗注射液(美罗华)2×1000毫克+MTX治疗疗程相比，评估了安慰剂+MTX的疗效。患者在第1天和第15天接受利妥昔单抗注射液(美罗华)或安慰剂两次输注的首个疗程。MTX始于7.5毫克/周，到第8周，所有三个治疗组均升高至20毫克/周。在至少24周后，有持续疾病活动的患者有资格接受再治疗，并在其指定治疗的附加疗程中接受治疗。治疗一年后，两个利妥昔单抗注射液(美罗华)剂量组中达到ACR 20/50/70应答的患者比例相似，且高于安慰剂组。然而，就放射影像学评分而言，仅利妥昔单抗注射液(美罗华)1000毫克治疗组的TSS降低具有统计学意义:与安慰剂组的1.08个单位相比，变化为0.36个单位，降低67%。

身体功能反应

RA研究4 (NCT00299130)是一项针对中度至重度活动性疾病且对MTX反应不充分的成人RA患者的随机、双盲、安慰剂对照研究。患者被随机分配到接受利妥昔单抗注射液(美罗华)500毫克、利妥昔单抗注射液(美罗华)1000毫克或安慰剂的初始疗程，同时接受背景MTX治疗。

在第24周和第48周使用健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)评估身体功能。从基线到第24周，与安慰剂相比，接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者中更大比例的HAQ-DI改善至少为0.22(临床意义上的差异最小)，且平均HAQ-DI改善更大，如下表所示。利妥昔单抗注射液(美罗华)500毫克治疗组的HAQ DI结果与利妥昔单抗注射液(美罗华)1000毫克治疗组相似；然而，未评估射线照相反应(参见上文射线照相反应一节中的剂量预防措施)。这些改善维持在48周。

表:RA研究4第24周时健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI)自基线的改善

a 最小临床重要差异:MCID对HAQ为0.22。

b 按地区(美国、世界其他地区)和基线时类风湿因子(RF)状态(阳性大于或等于20 IU/毫升，阴性小于20 IU/毫升)分层的调整后差异。

7、肉芽肿病伴多血管炎(GPA)(韦格纳肉芽肿病)和显微镜下多血管炎(MPA)

活动性疾病成人患者的诱导治疗(GPA/MPA研究1)

共有197例活动性、重度GPA和MPA(ANCA相关血管炎的两种形式)患者接受了随机、双盲、活性对照、多中心、非劣效性研究，分两个阶段进行–6个月缓解诱导期和12个月缓解维持期。患者年龄为15岁或15岁以上，根据Chapel Hill Consensus会议标准诊断为GPA (75%的患者)或MPA (24%的患者)(1%的患者患有未知血管炎类型)。所有患者均有活动性疾病，Birmingham血管炎活动性评分(肉芽肿病伴多血管炎(BVAS/GPA))大于或等于3，且疾病严重，至少有一项主要项目出现在BVAS/GPA上。96名(49%)患者有新发疾病，101名(51%)患者有复发性疾病。

两组患者在首次输注前的14天内，每天接受1000毫克脉冲静脉注射甲基泼尼松龙，持续1至3天。患者按1：1的比例随机接受利妥昔单抗注射液(美罗华)375毫克/平方米，每周一次，持续4周，或口服环磷酰胺2毫克/千克，持续3至6个月。患者在注射利妥昔单抗注射液(美罗华)前预先给予抗组胺药和对乙酰氨基酚。静脉注射皮质类固醇后，所有患者均接受口服泼尼松(1毫克/千克/天，不超过80毫克/天)，并有预先规定的减量。一旦达到缓解或在6个月的缓解诱导期结束时，环磷酰胺组接受硫唑嘌呤治疗以维持缓解。利妥昔单抗注射液(美罗华)组没有接受额外的治疗来维持缓解。GPA和MPA患者的主要结局指标是在6个月时获得完全缓解，定义为BVAS/GPA为0，并停止糖皮质激素治疗。预先指定的非劣效差为治疗差异的 20%。如下表所示，研究表明，在6个月完全缓解方面，利妥昔单抗注射液(美罗华)的疗效不劣于环磷酰胺。

表:在6个月时达到完全缓解的GPA/MPA患者百分比(意向治疗人群)

a 证明了非劣效性，因为下限高于预先确定的非劣效性界限(-3%大于-20%)。

b 95.1%置信水平反映了额外的0.001α，用于中期疗效分析。

12个月和18个月时完全缓解(CR)

在利妥昔单抗注射液(美罗华)组中，44%的患者在6个月和12个月时达到CR，38%的患者在6个月、12个月和18个月时达到CR。在接受环磷酰胺治疗(随后使用硫唑嘌呤维持CR)的患者中，38%的患者在6个月和12个月时达到CR，31%的患者在6个月、12个月和18个月时达到CR。

使用利妥昔单抗注射液(美罗华)再次治疗耀斑

根据研究者的判断，15名患者接受了第二个疗程的利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗，以治疗利妥昔单抗注射液(美罗华)诱导治疗疗程后8至17个月期间发生的疾病活动复发。

使用其他免疫抑制剂实现疾病控制的GPA/MPA成年患者的随访治疗(GPA/MPA研究2)

在这项开放标签、前瞻性、多中心、随机、活性对照研究中，共有115名处于疾病缓解期的患者(86名GPA患者、24名MPA患者和5名肾受限ANCA相关性血管炎患者)被随机分配接受硫唑嘌呤(58名患者)或非美国许可利妥昔单抗(57名患者)。符合条件的患者为21岁及以上，且有新诊断(80%)或复发性疾病(20%)。大多数患者为ANCA阳性。使用糖皮质激素和环磷酰胺联合治疗后，活动性疾病得以缓解。在最后一次环磷酰胺给药后最长1个月内，符合条件的患者(基于BVAS系数为0)按1:1的比例被随机分配接受非美国许可的利妥昔单抗或硫唑嘌呤治疗。

非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)以两次500毫克静脉输注的形式给药，间隔两周(第1天和第15天)，随后每6个月静脉输注一次500毫克，持续18个月。硫唑嘌呤口服给药，剂量为2毫克/千克/天，持续12个月，然后1.5毫克/千克/天，持续6个月，最后1毫克/千克/天，持续4个月；22个月后停止治疗。随机分配后，泼尼松治疗逐渐减少，然后保持低剂量(约每天5毫克)至少18个月。泼尼松剂量缩减和18个月后停止泼尼松治疗的决定由研究者自行决定。

计划随访至第28个月(分别为最后一次非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)输注或硫唑嘌呤给药后的10个月或6个月)。主要终点是至第28个月期间发生重大复发(定义为血管炎活动的临床和/或实验室体征再现，可能导致器官衰竭或损伤，或可能危及生命)。

至第28个月，非美国许可利妥昔单抗注射液(美罗华)组中3名患者(5%)发生重大复发，硫唑嘌呤组中17名患者(29%)发生重大复发。

与硫唑嘌呤相比，非美国许可利妥昔单抗注射液(美罗华)患者在28个月期间观察到的首次重大复发累积发生率较低。

图:GPA/MPA患者首次重大复发随时间的累积发生率

如果患者没有发生事件，则在最后一次随访时对其进行审查。

儿童患者的治疗(GPA/MPA研究4)

研究设计包括初始6个月缓解诱导期，以及2岁至17岁GPA和MPA儿童患者最少12个月随访期，最长54个月(4.5年)。在首次利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)静脉输注之前，患者至少要接受3剂甲基泼尼松龙静脉输注(30毫克/千克/天，不超过1克/天)。如果有临床指征，可每日静脉注射额外剂量(最多三次)的甲基泼尼松龙。缓解诱导方案包括在研究第1、8、15和22天，每周四次静脉输注剂量为375毫克/平方米BSA的利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)，联合口服泼尼松龙或泼尼松，剂量为1毫克/千克/天(最大60毫克/天)，到第6个月逐渐降至0.2毫克/千克/天(最小10毫克/天)。在缓解诱导期后，患者可在第6个月或之后接受后续的利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)静脉输注，以维持缓解并控制疾病活动。

本研究的主要目的是评估儿童GPA和MPA患者(2岁至17岁)的安全性和PK参数。本研究的疗效目标为探索性的，主要采用小儿血管炎活动性评分(PVAS)进行评估。

在一项多中心、开放标签、单臂、非对照研究(NCT01750697)中，共有25名6岁至17岁GPA和MPA活性的儿童患者接受了利妥昔单抗或非美国许可的利妥昔单抗治疗。研究中患者的中位年龄为14岁，大多数患者(20/25 [80%])为女性。基线时，共有19名患者(76%)出现GPA，6名患者(24%)出现MPA。18名患者(72%)在进入研究时有新诊断的疾病(13名GPA患者和5名MPA患者)，7名患者有复发性疾病(6名GPA患者和1名MPA患者)。

所有25名患者在6个月缓解诱导期完成了所有四次每周一次的静脉输注。从第1天(基线)开始，25名患者中有24名完成了至少18个月的治疗。

下表描述了使用PVAS的探索性疗效。

表:截至第6、12和18个月达到PVAS缓解的患者百分比(GPA/MPA研究4)

* PVAS缓解定义为PVAS 0，且达到的糖皮质激素减量至0.2毫克/千克/天(或10毫克/天，以较低者为准)，或在间隔大于或等于4周的两个连续读数上的PVAS 0，与糖皮质激素剂量无关

α 疗效结果为探索性的，未对这些终点进行正式的统计检验

随访治疗

在6个月的缓解诱导期后，未实现缓解或有进行性疾病或发作(无法单独用糖皮质激素控制)的患者接受了GPA和MPA的额外治疗，可能包括利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)和/或其他治疗，由研究者自行决定。计划随访至第18个月(从第1天开始)。

25名患者中有14名(56%)在第6个月或之后直至第18个月接受了额外的利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗。其中5例患者约每6个月接受4次每周一次的静脉注射利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)(375毫克/平方米)；其中5例患者每6个月服用一次利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗(375毫克/平方米)，其中4例患者根据研究者提供的数据服用各种其他利妥昔单抗注射液(美罗华)或非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)剂量/方案。在第6个月至第18个月接受随访治疗的14名患者中，4名患者在第6个月至第12个月期间首次缓解，1名患者在第12个月至第18个月期间首次缓解。这14例患者中有9例在第6个月时达到PVAS缓解，但在第6个月后需要额外的随访治疗。

8、寻常天疱疮(PV)

PV研究1 (NCT00784589)

在这项随机、开放标签、对照、多中心研究(PV研究1)中，对90例新诊断的中重度天疱疮成人患者(74例寻常型天疱疮[PV]和16例叶状天疱疮[PF])进行了非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)联合短期泼尼松与泼尼松单药作为一线治疗的比较。患者年龄在19至79岁之间，以前未接受过天疱疮治疗。在 PV 群体中，根据哈曼标准界定的疾病严重程度，接受非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗组中有 5 例(13%)患者属于中度疾病，泼尼松治疗组中有 3 例(8%)患者属于中度疾病；接受非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗组中有 33 例(87%)患者属于重度疾病，泼尼松治疗组中有 33 例(92%)患者属于重度疾病。

患者按基线疾病严重程度(中度或重度)分层，按1:1随机分配，接受非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)和短期泼尼松或长期泼尼松单药治疗。在输注非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)之前，患者已预先服用了抗组胺药、对乙酰氨基酚和甲基泼尼松龙。随机分配至接受非美国许可利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗组的患者在研究第1天接受了1000毫克非美国许可利妥昔单抗注射液(美罗华)的初始静脉输注，联合0.5毫克/千克/天口服泼尼松的短期治疗方案。如果他们患有中度疾病，则在3个月内逐渐减少；如果他们患有重度疾病，则在6个月内逐渐减少1毫克/千克/天口服泼尼松。在研究第15天，所有患者均接受了1000毫克非美国许可利妥昔单抗注射液(美罗华)的第二次静脉输注。第12个月和第18个月给予维持性输注500毫克非美国许可的利妥昔单抗注射液(美罗华)。随机分配至泼尼松单药治疗组的患者接受初始1毫克/千克/天口服泼尼松治疗(如果他们患有中度疾病，则在12个月内逐渐减少)；接受1.5毫克/千克/天口服泼尼松治疗(如果他们患有重度疾病，则在18个月内逐渐减少)。接受非美国许可利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的复发组患者可接受额外输注1000毫克非美国许可利妥昔单抗注射液(美罗华)联合重新引入或增加泼尼松剂量。维持和复发输注在前次输注后16周内进行。

本研究的主要终点是第24个月时完全缓解(完全上皮化，无新的和/或已形成的病变)，未使用泼尼松治疗2个月或以上(CRoff治疗大于或等于2个月)。

下表所示为试验结果。

表:PV研究1第24个月时停用皮质类固醇治疗两个月或以上(CRoff大于或等于2个月)完全缓解的天疱疮患者百分比(意向治疗人群)

PV研究2 (NCT02383589)

在一项随机、双盲、双模拟、活性对照、多中心研究中，在研究开始时接受60-120毫克/天口服泼尼松或等效药物(1.0-1.5毫克/千克/天)并在第1天达到60或80毫克/天剂量的中重度PV患者中，评估了与霉酚酸酯(MMF)相比，利妥昔单抗注射液(美罗华)的疗效和安全性。患者在过去24个月内被确诊为PV，并有证据表明中重度疾病(定义为天疱疮总疾病面积指数(PDAI)活动性评分大于或等于15)。本研究包括长达28天的筛选期、52周的双盲治疗期和48周的安全性随访期。

135名患者被随机分配到在第1天、第15天、第24周和第26周服用1000毫克利妥昔单抗注射液(美罗华)或2克/天口服MMF(从第1天的1克/天开始，滴定到第2周达到2克/天的目标)的治疗方案，为期52周，同时服用初始剂量为60或80毫克的口服泼尼松，目的是在第24周之前将剂量降至0毫克/天。随机分层是根据 PV 持续时间(筛查前 1 年内或超过 1 年)和地理区域进行的。研究期间采用双评估员方法进行疗效和安全性评估，以防止可能出现的非盲法。

对125名患者(不包括来自10名远程医疗患者的探索性数据)进行了疗效分析(改良意向治疗人群)。本研究的主要疗效终点是达到持续完全缓解的受试者比例，所述持续完全缓解定义为在使用0毫克/天泼尼松或等效治疗时实现病灶愈合且无新的活动病灶(即PDAI活性评分为0)，并且在52周治疗期间至少连续16周维持这种应答。

次要终点包括累积口服皮质类固醇剂量和疾病发作总数。

下表所示为试验结果。

表:在第 52 周停止皮质类固醇治疗 16 周或更长时间后获得持续完全缓解的 PV 患者百分比(修正的意向治疗人群)

第52周时，利妥昔单抗注射液(美罗华)组累计口服泼尼松剂量的中位数(最小值，最大值)为2775毫克(450，22180)，而MMF组为4005毫克(900，19920)。局部使用皮质类固醇和输注前静脉滴注甲基泼尼松龙不包括在本分析中。每次输注前，利妥昔单抗注射液(美罗华)组接受 100 毫克甲基泼尼松龙静脉注射，MMF 组接受生理盐水静脉注射。

疾病发作

疾病暴发的定义是，在已实现疾病控制的患者中，每月出现3个或3个以上新病变，但在1周内未自然愈合或因已有病变扩展而出现。与MMF相比，接受利妥昔单抗注射液(美罗华)治疗的患者中疾病发作的总数较低(6例对44例)。