乐伐替尼药代动力学受利福平的影响

利福平是利福霉素B的抗生素衍生物，在多次给药时是P-gp和CYP3A4的强诱导剂，单剂量时抑制肠道P-gp介导的转运。在治疗剂量下，利福平显著改变CYP3A4底物的血浆浓度。因此，利福平常用于评估涉及CYP3A4诱导和P-gp诱导/抑制机制的药物相互作用（包括酪氨酸激酶抑制剂）。

乐伐替尼（Lenvatinib、Lenvanix、乐卫玛、仑伐替尼、Lenvima）是一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和抗肿瘤活性。

体外代谢研究显示，乐伐替尼通过CYP3A4代谢>25％，并且也是P-gp底物；本研究评估了P-gp抑制（单剂量利福平）和CYP3A4/P-gp诱导（多剂量利福平）对乐伐替尼药代动力学的影响。

受试者特征

招募了15名受试者并且所有受试者完成了第1和第2周期。第3周期一名受试者由于AE退出研究。大多数受试者为男性（73％）和白人（67％），中位年龄为31.0岁（范围20-49岁）。

药代动力学

三个研究周期中，乐伐替尼被迅速吸收并且在中位tmax为2-2.5小时后达到Cmax。在达到峰值浓度后，总体（蛋白质结合+未结合）和游离乐伐替尼血浆浓度-时间曲线均出现双相（总乐伐替尼 Cmax：单药乐伐替尼，274 ng/mL（CV：36.2％）;单剂量利福平，365 ng/mL（CV：35.2％）;多剂量利福平，275 ng/mL（CV：28.6％）；游离乐伐替尼 Cmax：单药乐伐替尼，5.69 ng/mL（CV：28.1％）;单剂量利福平，7.40 ng/mL（CV：25.8％）;多剂量利福平，6.25 ng/mL（CV：20.8％））。对于游离和总乐伐替尼，AUC0-∞的百分比通常<2％。

乐伐替尼与单剂量利福平

基于AUC0-∞，与仅使用乐伐替尼相比，单剂量利福平联合使用乐伐替尼时，游离乐伐替尼暴露高32％，总乐伐替尼浓度高31％。当乐伐替尼与单剂量利福平同时给药时，游离和总乐伐替尼的Cmax估计值分别大约提高30％和33％。。与乐伐替尼相比，单剂量利福平+乐伐替尼的Vz/F（游离：32％;总：25％）和CL/F（游离：24％;总：23％）均有所下降。游离乐伐替尼的t1/2下降2小时（至~16小时），而单剂量利福平使总乐伐替尼的t1/2下降0.5小时（至21.5小时）。

乐伐替尼与多剂量利福平

与仅使用乐伐替尼相比，多剂量利福平联合使用乐伐替尼时，游离乐伐替尼暴露降低约9％，总乐伐替尼浓度降低约18％。多剂量利福平后，游离乐伐替尼的Cmax估计值增加了8.7％，而乐伐替尼总Cmax保持不变。

多剂量治疗后，游离乐伐替尼的Vz/F下降约16％，而CL/F增加10％。多次使用利福平后，总乐伐替尼 Vz/F保持有效，CL/F增加22％。多剂量利福平后，游离乐伐替尼和总乐伐替尼的平均t1/2均降低~4小时（游离：~14小时;总：~18小时）。

乐伐替尼代谢物

乐伐替尼代谢物的血浆浓度通常低于检测下限，但在给予利福平后存在代谢物水平增加的趋势。乐伐替尼给药后，M1和M3检测不到，但利福平联合给药间或可以检测到。在单一剂量（4.30-6.59倍）和多剂量（2.92-3.11倍）的利福平之后，对M2的暴露（几何平均值C max和AUClast）增加。类似地，单剂量或多剂量利福平后的M5暴露是单药乐伐替尼 M5暴露的1.15-2.62倍。然而，总乐伐替尼暴露量比M2代谢物暴露量高89-710倍，比其他三种代谢物暴露量高770-3,487倍。

安全性

15名受试者中有7名（47％）报告了治疗期间出现的AE（TEAE）。头痛（n=3,20％）、恶心（n=3,20％）和腹泻（n=2,13％）是最常发生的TEAE。未报告严重或显著TEAE，并且所有TEAE的严重程度均为轻度或中度。一名受试者在仅利福平治疗期间（在乐伐替尼给药之前）经历轻度TEAE（皮疹和水肿）而退出研究。五名（33％）受试者报告了与治疗相关的TEAE。

总体而言，在任何安全性参数中均未观察到与治疗相关的趋势。给药后的平均生命体征与基线时相似，并且所有ECG结果均正常或被认为无临床意义。平均血液学和临床化学检查值在参比范围内，并且每剂研究药物之前的平均值与研究结束时的平均值相似。从基线正常到研究终止时的异常分析显示，血液学、临床化学或尿分析参数没有临床显著变化。没有报告临床实验室结果异常TEAE。

本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。

医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅