达拉菲尼对BRAF（+）非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效是在黑色素瘤的试验中被发现。在一个II期试验的队列A中，纳入84例BRAF V600E阳性的NSCLC患者。6例患者接受达拉菲尼单药一线治疗，ORR达到67%，DCR达到100%，中位PFS为8.3m；其余≥2线治疗患者（78例）ORR为33%，DCR为58%，中位PFS为5.5m，中位OS为12.7m，1年及2年存活率为52%及31%达拉菲尼一线治疗的优势非常明显，但二线之后疗效也可见一斑。 同个试验的队列B使用达拉菲尼+曲美替尼（MEK抑制剂）联药方式，57例患者的治疗线数都≥2线，得出ORR为67%，DCR为81%，中位PFS为10.2m，中位OS为18.2m，1年及2年存活率达到66%及39%。队列B的联药治疗在各个指标上都比单药治疗效果更胜一筹，体现联药能让患者获益更大。该试验在队列C中也对联药的一线治疗做了分析，36例患者ORR及DCR结果与队列B≥2线治疗相似，但长期疗效更好。 中位PFS延长了4.4m，DOR也延长5.4m（15.2m vs 9.8m），中位OS延长6.4m（24.6m vs 18.2m），一半的患者在随访2年后仍然存活。本试验的三个队列研究很好的揭示了达拉菲尼+曲美替尼联药在一线治疗给患者带来最大的益处，给临床治疗提供强有力的证据。基于此，FDA及EMA批准达拉菲尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF V600E阳性NSCLC患者（不限治疗线数）。

虽然现在医疗技术在不断地进步，但晚期非小细胞肺癌（NSCLC）仍是一种具有挑战性的疾病。早期的患者有很大的治愈机会，但大约70%非小细胞肺癌患者在诊断时已经是晚期或发生转移，有限的化疗效果表明需要更多的治疗选择。那么靶向治疗就成为了非小细胞肺癌治疗的重要手段，它的出现为患者提供了长期生存的可能性。 但是很多研究表明，达拉非尼联合曲美替尼方案比单用达拉非尼的效果要好，肿瘤的客观缓解率（ORR）更高，无进展生存期(PFS)更长。值得注意的是，虽然联合疗法与单药疗法相比不良反应发生率较高，但是鳞状细胞癌这种恶性癌变发生率要低得多。2017年6月，美国FDA批准了达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌。虽然联合用药也有很多风险，但是是可以接受的，因为这种治疗对患者有非常好的缓解效果，是之前各种治疗都未达到的效果，给患者带来了很大的益处。 具体用法用量： 达拉非尼：建议在用药前进行相关检查，确认存在BRAFV600E突变；推荐剂量是150mg口服，每天两次（间隔12小时），每日同一时间服用，在进餐前至少1小时或进餐后或进餐后至少2小时服用。如漏服，不得在下次给药前6小时内补服。曲美替尼：口服2mg，一日一次，在进餐前至少1小时或进餐后或进餐后至少2小时服用，不得在下次给药前12小时内补服。

2017年10月，《柳叶刀》杂志发表了一项II期BRF113928临床试验结果，研究曲美替尼联合达拉非尼治疗肺细胞癌。 该试验招募了93位BRAF V600E突变的肺癌患者，其中36例以前未经治疗，57例接受过化疗。“D+T”联合治疗组具体方案：达拉非尼每天2次，每次150mg；曲美替尼，每天1次，每次2mg的联合治疗。 结果显示：客观缓解率64%，中位无进展生存期为14.6个月。中位总生存期为24.6个月。安全性方面，联合治疗副作用较大，严重的3~4级副作用发生率44%，69%的患者需要暂停或推迟用药，因此需慎重管理副作用。 在上述前瞻性研究正式发表前数月，已经拿到最终试验结果的美国FDA，已经于2017年6月正式批准了曲美替尼联合达拉非尼用于晚期BRAF突变的非小细胞肺癌患者。

一项国际多中心研究表明，在BRAFV600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，达拉非尼联合曲美替尼代表了一种具有强烈抗肿瘤活性且安全性可控的新型靶向治疗。论文6月6日发表于《柳叶刀·肿瘤学》。 此项Ⅱ期非随机试验共纳入57例既往经治、Ⅳ期转移性BRAFV600E突变NSCLC成人患者，受试者在既往至少一种基于铂类化疗后出现肿瘤进展。纳入患者以持续21天为周期口服达拉非尼联合曲美替尼。结果显示，36例（63.2%）患者实现研究者评估总体应答。32例（56%）患者报告严重不良事假，其中包括发热、贫血、精神错乱状态、食欲减退、咯血、高钙血症、恶心和皮肤鳞状细胞癌。 澳大利亚墨尔本大学Gareth Rivalland教授在同期述评中指出，该研究结果令人印象深刻，且提供出一种可行的联合治疗方案。但对于该联合方案，毒性管理非常重要，应该在今后的临床试验进行监控。另外，耐药仍是该试验组要解决的一个严峻挑战。由此看来，曲美替尼能用于治疗肺癌，需联合达拉非尼。

FDA批准达拉非尼（Tafinlar）和曲美替尼（Mekinist）联用治疗BRAF V600突变呈阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2015年，FDA授予这两种药物联用的突破性疗法认定，用于治疗预后较差的BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者。欧盟于同年4月批准了达拉非尼和曲美替尼的联用。 在这项二期研究中，36个未接受过治疗的患者为一组，57个接受过治疗的患者为一组，两组患者每天服用150mg达拉非尼两次，2mg曲美替尼一次。研究者评估的客观缓解率（ORR）是研究的主要指标。第二组患者入组前都进行过至少一次以铂类为基础的化疗，其中有三分之一经历了至少2个治疗周期。中位随访时间为9个月时，第一组患者的客观缓解率为61.1%，其中有68%的患者疾病没有发生进展。药物获批时，还未获得这一组患者的中位缓解持续时间或无进展生存期的结果。然而，在治疗后疾病有所缓解的患者中，有59%缓解时间持续了6个月以上。第二组患者的客观缓解率为63%。研究者发现其治疗后的缓解效果持久，中位缓解持续时间可达12.6个月。早期的研究结果显示达拉非尼和曲美替尼联用的客观缓解率为63.2%，中位持续时间为9个月。疾病总体控制率为79%，包括疾病稳定期在12周及以上的患者。中位无进展生存期为9.7个月。 由此看来，达拉非尼联合曲美替尼治疗肺癌效果显著。

最开始，BRAF抑制剂药物达拉非尼是与曲美替尼一起来用于治疗晚期不能手术切除的黑色素瘤患者的，这种联合用药治疗方式往往比一些常规的化疗方案更加可靠。研究表明这种用药治疗方案并不是只能治疗黑色素瘤还可以用于治疗非小细胞肺癌。 在之后一项名为BRF113928（NCT01336634）的试验中发现，使用dabrafenib和trametinib联合治疗晚期BRAF V600E突变NSCLC患者同样取得了令人可喜的成果。该临床试验共招募了93名携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者（36例初次接受治疗，57例曾接受过化疗），其中，经过治疗，初治患者群总体缓解率达到61%；而曾接受过化疗的患者群总体缓解率更是达到了63%，中位缓解持续时间为12.6个月，整体综合疗效值得期待。 试验过程中NSCLC患者常见的不良反应主要有发热、腹泻、恶心、呕吐、乏力、皮疹、食欲下降、水肿、咳嗽等症状，暂无严重副反应，安全性可控。2018年4月，欧盟委员会就已先一步批准了达拉非尼与曲美替尼组合用于治疗BRAF V600阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

曲美替尼是由美国葛兰素史克(GSK)研发的一种治疗黑色素瘤的新药，它属于MEK抑制剂，适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。但是最近也被证实，曲美替尼可以适用于治疗BRAF V600E突变阳性晚期非小细胞肺癌患者。 用法用量：推荐剂量为2mg， 每日一次， 餐前1小时或餐后2小时口服， 可单用或与达拉菲尼联用（150mg，每日两次）。 曲美替尼常见的副作用：肝酶升高（氨基转移酶），皮疹，腹泻，低白蛋白血症，贫血，淋巴水肿；曲美替尼不常见的副作用：碱性磷酸酶升高、痤疮、口腔炎（口疮）、高血压、腹痛、出血、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎（指甲感染）。

达拉非尼是由葛兰素史克公司研发的一种BRAF抑制剂，曲美替尼则是诺华公司研发的一个口服有效的第一类MEK抑制剂。起初，二者均是治疗黑色素瘤的靶向药物，可单药治疗也可联合用药。2017年6月，FDA批准了达拉非尼与曲美替尼联合治疗 BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者。 经过近年来的临床应用，该联合用药方案的疗效已经得到了验证，然而需要注意的是，在非小细胞肺癌的治疗中，达拉非尼和曲美替尼的用量和服用方法是否正确也可能会影响到治疗效果，所以遵医嘱服药十分重要。 达拉非尼的推荐剂量为150mg，口服，每日2次，间隔约12小时。餐前至少1个小时或餐后2个小时服用。曲美替尼的推荐剂量为2mg，口服，每日1次，在每天同一时间服用。餐前至少1个小时或餐后2个小时服用。如需要调整剂量，达拉非尼首次剂量减低为100mg，每日两次；第二次剂量减低为75mg，每日两次；第三次剂量减低为50mg，每日两次，如不能耐受，则永久停止。曲美替尼首次剂量减低为1.5mg，每日1次；第二次剂量减低为1mg，每日1次；如果不能耐受口服每日1mg，则永久停药。

曲美替尼在2013年被批准在美国上市，用于治疗伴有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤的患者。那么曲美替尼治疗黑色素瘤的疗效如何? 通过研究实验发现，曲美替尼组相较于化疗组PFS分别为4.8个月：1.5个月(P<0.0001)，客观有效率为22%：8%。治疗效果良好。 不过曲美替尼和达拉非尼进行联合治疗黑色素瘤效果比曲美替尼作为单药治疗效果好，根据研究者评估，组合治疗总体应答率74%。是患者比较好的选择。

【通用名】 曲美替尼Mekinist 【英文名】dabrafenib 【中文名】 曲美替尼片 【靶点】曲美替尼靶点MEK-1、MEK-2 【药品规格】 本品为膜包衣片剂，有0.5mg、1mg、2mg三种规格 【用法用量】 推荐剂量为每日1次，每次2mg，饭前1小时或饭后2小时口服。可单用或与达拉菲尼联用（ 150mg， bid） 【适应症】 适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。 【不良反应】 发烧，发冷，疲劳，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，手脚肿胀，咳嗽，头痛，关节痛，盗汗，食欲下降，便秘和肌肉痛。严重的不良反应包括出血，血栓，心力衰竭，皮肤和眼睛问题及肾损害。

去年，曲美替尼和达拉非尼被批准为联合用于治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌。这一结果受到了医学界的广大的关注，那么曲美替尼和达拉非尼联合治疗肺癌疗效如何? 该临床试验共招募了93名携带BRAF V600E突变的晚期NSCLC患者(36例初次接受治疗，57例曾接受过化疗)，其中，经过治疗，初治患者群总体缓解率达到61%;而曾接受过化疗的患者群总体缓解率更是达到了63%，中位缓解持续时间为12.6个月。 数据表明，肺癌患者服用曲美替尼联合达拉非尼，整体的治疗结果还是不错的，并且没有严重副作用，安全性也非常高。

虽然现在医疗技术在不断地进步，但晚期非小细胞肺癌（NSCLC）仍是一种具有挑战性的疾病。早期的患者有很大的治愈机会，但大约70%非小细胞肺癌患者在诊断时已经是晚期或发生转移，有限的化疗效果表明需要更多的治疗选择。那么靶向治疗就成为了非小细胞肺癌治疗的重要手段，它的出现为患者提供了长期生存的可能性。其中，曲美替尼和达拉非尼就是靶向药中的佼佼者。 非小细胞肺癌的分子特征标志着治疗肺癌的一个历史转折点，ERK调节细胞的基因表达、骨架构建和代谢，在肿瘤的发生、发展中发挥了重要的作用，而人类RAF基因家族中的BRAF被认为是最主要的ERK激活基因。BRAF癌基因突变在所有非小细胞肺癌患者中占2%~4%。BRAF癌基因中最常见的激活突变与BRAF激酶中位于第600位(V600E)的戊酸取代谷氨酸有关。靶向药物达拉非尼对BRAF激酶具有选择性，对BRAF的活性比其他测试过的91%的激酶高400倍。达拉非尼抑制BRAFV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增殖，使基因突变的BRAFV600E的癌细胞生长停滞，并导致细胞死亡。故BRAF靶向治疗药物对携带BRAFV600E突变的非小细胞肺癌是有效的，如达拉非尼。 但是很多研究表明，达拉非尼联合曲美替尼方案比单用达拉非尼的效果要好，肿瘤的客观缓解率（ORR）更高，无进展生存期(PFS)更长。值得注意的是，虽然联合疗法与单药疗法相比不良反应发生率较高，但是鳞状细胞癌这种恶性癌变发生率要低得多。2017年6月，美国FDA批准了达拉非尼与曲美替尼联合治疗用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌。虽然联合用药也有很多风险，但是是可以接受的，因为这种治疗对患者有非常好的缓解效果，是之前各种治疗都未达到的效果，给患者带来了很大的益处。

黑色素瘤BRAF V600E 突变可导致 BRAF 通路激活， 包括 MEK 1 和 MEK2。曲美替尼是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1（ MEK 1 / 2） 可逆性抑制剂， 主要通过对 MEK 蛋白（ 胞外信号相关激酶（ ERK） 通路的上游调节器）的作用， 影响 MAPK 通路， 抑制细胞增殖。 2013年5月29日美国FDA批准曲美替尼（trametinib）在美国上市，商品名为Mekinist。该药为口服片剂，与tafinlar (dabrafenib)达拉菲尼联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。 有患者咨询曲美替尼是哪个厂家生产的？ 据医伴旅了解到曲美替尼是葛兰素史克（GlaxoSmithKline, GSK）公司开发的，2013年获批在美国上市。

曲美替尼和达拉非尼治疗黑色素瘤效果比较显著，近期发现达拉非尼联合曲美替尼治疗不光如此，还能够用于BRAF V600E突变的肺癌患者，有效率超过60%。 据统计，大约1-2%的肺腺癌患者具有BRAF V600E突变。这一发现，帮助肺癌患者又增加了一项治疗方法。达拉非尼每天两次，每次150mg;曲美替尼，每天一次，每次2mg，每天一次的曲美替尼的联合治疗。 临床显示：达拉非尼和曲美替尼联合治疗肺癌患者所产生的3级以上副作用主要包括低钠血症、淋巴细胞减少、贫血、中性粒细胞减少等。肺癌患者服用之后，要及时观察服用之后的反应，发现副作用能及时治疗，缓解副作用。

引言 曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被美国FDA批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。 病例报告 一名33岁的女性有乳糜泻病史，至诊所接受常规随访。结肠镜检查发现可疑肿块。 结肠镜检查显示结肠肝曲周围有3-4cm的恶性病变。活组织检查证实了中分化腺癌。胸腹部和骨盆CT扫描显示，肝脏和肺部不明显，近端横结肠增厚区域附近有小淋巴结，肠系膜上静脉前2cm淋巴结肿大，无其他骨盆肿块或淋巴结肿大。术前CEA水平为1.0 mcg/L。 行腹腔镜右半结肠切除术，并且病理检查确定为具有粘液特征的侵袭性中分化腺癌，肿瘤通过肌层侵入，通过周围脂肪组织进入浆膜表面。边缘为阴性，淋巴血管浸润为阳性，阑尾为良性，31处淋巴结中有5处为转移性腺癌阳性，病理分期为T4aN2a。术后扫描显示，没有转移的迹象。患者接受了12个周期的FOLFOX辅助化疗。 由于出现外周神经病变不良事件，在10个周期后暂停奥沙利铂治疗。术后7个月随访CT扫描显示，肝脏前叶有一处新的异质性肿块，长度为3.3cm，肝脏右后叶另有一处小的衰减灶。PET/CT显示，肝脏病变为FDG高代谢，SUV值为12.6，肝脏活组织检查证实转移性腺癌，与已知的结肠原发肿瘤一致。 切除肝脏病变，边缘阴性。6个月后扫描显示新出现淋巴结肿大，新出现转移性肝脏病变。此时，确认了KRAS突变状态。患者开始使用FOLFIRI+西妥昔单抗进行系统治疗，由于患者接受西妥昔单抗治疗时出现明显皮疹，转为FOLFIRI+贝伐单抗方案。在随访中，患者出现重度的胸腹痛，并被送往医院接受了进一步的症状检查。 在住院期间，患者接受了检查，扫描结果显示，前纵隔存在新的淋巴结病变，肝脏双叶多处新发病变，与疾病进展一致。肝脏活组织检查再次确认转移性结直肠癌（CRC），对组织样本进行全面基因组分析（CGP）。患者继续使用FOLFIRI治疗方案，方案中没有加入贝伐单抗，等待基因组分析结果。 方法 进行经皮肝脏活组织检查，并使用FoundationOne测定法（Foundation Medicine，Inc.，Cambridge，MA，USA）进行组织病理学以及基因组分析。 结果 基因组分析证实，复发肝转移包括7个基因组改变：BRAF V600E以及MYC扩增，CDKN2A（p16INK4a）A57V，TP53 R175H，SMAD4 R361C和两处APC移码插入/缺失（S1545fs*1，T1556fs*3）。没有表明高频突变提示错配修复缺陷的证据。因为存在BRAF V600E和TP53 R175H突变，患者开始接受达拉非尼 （75 mg，每日两次），曲美替尼 （1 mg每日一次），奥沙利铂（85 mg/m2每两周一次）治疗。 在开始治疗后不久，患者出现发烧和寒战及皮疹，但将达拉非尼剂量减少至75 mg每日一次后，症状迅速改善。治疗开始后1个月的CT扫描显示出显著的放射学反应，纵隔淋巴结肿大改善，没有观察到新的肝脏或纵隔病变；3个月时扫描显示部分反应，纵隔淋巴结肿大和局灶性肝脏病变继续消退。 8个月扫描显示，疾病接近完全消退，纵隔淋巴结病变持续消退，肝脏病变完全消退。自上次临床检查以来，患者继续以不间断的方式接受治疗，出现以下副作用：间歇性轻度发烧，腹痛，持续但易于控制的皮疹。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

引言 阑尾肿瘤很少见，在阑尾切除样本中的发生率<1.5％。组织学类型包括腺癌、低级别和高级别粘液性肿瘤，杯状细胞类癌和神经内分泌肿瘤。腹膜假性粘液瘤（PMP）由粘液性阑尾肿瘤的腹膜播散引起。早期可采用手术；对于PMP患者，采用高温腹腔内化疗+细胞减灭术可以实现持久的疾病控制。当标准化学疗法无效时，全面基因组分析有助于实现个性化治疗。 本文报告了一名多种常规化疗药物难治的粘液性阑尾腺癌患者，基因组分析结果显示，存在GNAS R201H突变，证实了曲美替尼治疗的临床益处。曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。 病例报告 一名53岁的男性患者出现腹胀。计算机断层扫描（CT）显示阑尾肿大，9.4×4.4cm，大量凝胶性腹水伴广泛的腹膜癌病，厚度达3.0cm，与粘液性阑尾肿瘤导致的PMP一致。尝试进行细胞减灭术+腹腔内化疗，但由于无法实现最佳效果而中止。 腹膜细胞学和网膜样本显示高分化粘液性腺癌，表达CK20、CDX-2、MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，KRAS和BRAF野生型。考虑到患者的年龄和良好的体力状态，开始接受FOLFIRINOX化疗。基线血清CA 19-9和CEA分别为449.8U/mL和3.1ng/mL。在治疗6个月后疾病保持稳定，腹水略有下降，CA 19-9降至226.5 U/mL，CEA降至2.0 ng/mL。CA 125为29U/mL。 由于奥沙利铂神经毒性加重，改用FOLFIRI+贝伐单抗治疗6个月。胸腹部和骨盆CT显示8.4×4.6cm的阑尾肿块和2.6cm的腹膜癌病。CA 19-9急剧增加至4730.6 U/mL，CA 125至64 U/mL，CEA至6.4 ng/mL。鉴于累积的药物副作用且无疾病相关症状，经过广泛讨论后，患者停止化疗2个月。在此期间放射学评估显示疾病仍然非常稳定，CA 19-9和CEA分别上升至7805.5 U/mL和20.5 ng/mL。开始使用伊立替康+帕尼单抗治疗，但3个月后病情进展，CA 19-9上升至8463.7 U/mL，CEA小幅下降至17.9 ng/mL。CT显示，阑尾肿块稳定，腹膜厚度为1.8 cm，但癌病增大，患者需要入院治疗腹痛腹水。 由于多房积液，腹腔穿刺大量放液失败。随后放置腹膜内导管，每天排出约100mL血性浆液。由于18个月标准化学疗法后疾病进展，对网膜组织进行基因分析。结果显示存在GNAS R201H突变。虽然没有靶向GNAS突变的直接相关临床研究，但临床前证据表明，GNAS突变肿瘤可能对MAPK和Wnt通路抑制剂敏感。曲美替尼是经美国FDA批准的非竞争性ATP抑制剂，它与ATP结合位点相邻的MEK结合，与其他MEK变构抑制剂相似，从而抑制MEK1的RAF依赖性磷酸化。因此决定接受曲美替尼（每天2mg）治疗。 患者接受基线眼科评估和放射性核素心室造影，显示双心室大小和功能正常，左心室射血分数（LVEF）50％。在治疗的前2周内，面部、胸部和背部出现2级痤疮样皮疹，下肢水肿。腹膜导管引流缓慢减少并最终停止。2个月后，CA 19-9降至4,428.7 U/mL，CEA降至6.5 ng/mL，CA 125降至38 U/mL。CT显示，阑尾肿块为7.4×4.5 cm，腹膜癌病稳定。腹膜导管在2个月前已经停止引流，腹围保持稳定，腹水没有复发。 治疗前，镇痛药物需求量为每8小时硫酸吗啡控释片(美施康定)30mg+每4小时吗啡10mg，开始曲美替尼治疗后为必要时吗啡10mg。由于持续性下肢水肿，超声心动图显示LVEF降低至40％，可能是曲美替尼治疗所致，因为3个月前LVEF达到50％。 讨论了继续使用曲美替尼治疗的风险和益处，并考虑到心脏功能障碍除了水肿以外没有症状这一事实，患者继续服用曲美替尼（减量每天1 mg）。1个月后，鉴于症状和LVEF稳定，曲美替尼剂量增加至每天1.5mg。开始使用曲美替尼后3.5个月肿瘤标志物保持稳定：CA 19-9为4624.5 U/mL，CEA为6.2 ng/mL，CA 125为21 U/mL。1个月后，患者因持续恶心、呕吐和纳差而入院。影像学显示部分小肠梗阻，但总体疾病负担没有显著变化。患者接受了胃肠病学和外科肿瘤学的评估，不适合植入支架或胃造口术。经过广泛讨论后，患者决定停止治疗并返回本国。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。 与单用维罗非尼相比，曲美替尼+达拉非尼治疗转移性黑色素瘤的总生存期显著改善，皮肤瘤的发生率降低。 病例报告 一名44岁的女性患者，从2015年8月到2017年11月一直在我处就医。患者有2年头晕、疲劳、共济失调和构音障碍病史，对BRAF抑制剂系统治疗有反应。 患者有焦虑和抑郁症病史。此外，患者在入院前3年因眩晕发作接受磁共振成像（MRI）评估，显示局灶性T2信号异常，脑桥增强以及垂体柄增厚。然而，患者未接受治疗或随访，且病因尚不清楚。患者是一名失业图书管理员，父母都健在。无家族史。患者不吸烟，也不饮酒或使用非法药物。 颅神经完整且对称。上肢和下肢感觉正常，但双侧上下肢均有弥漫性反射亢进。患者上下肢均有运动障碍，肌力正常。患者在指鼻试验和双侧叩击胫骨试验中表现出中度运动障碍。步态很宽，但能够保持平衡。双侧水平凝视时存在构音障碍和眼球震颤。 进行腰椎穿刺以分析患者的脑脊液（CSF）。CSF流式细胞术分析显示主要是CD56+CD3-细胞。血糖水平为66 mg/dL（转换为mmol/L，乘以0.0555），红细胞计数为4/μL，总蛋白水平为26 mg/dL（转换为g/L，乘以10.0）。CSF的病理分析对恶性细胞呈阴性，但几乎没有小的成熟淋巴细胞。性病研究实验室检测结果为阴性，未检测到隐球菌抗体。CSF培养物对任何真菌或病毒均为阴性。 MRI显示，脑干中T2信号异常的区域更广泛，脑桥持续增强，垂体柄增厚，中脑新增强病灶。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）显示，股骨远端和胫骨双侧对称的放射性示踪剂摄取显著增加。 2015年12月28日，进行了右胫骨活检。免疫组织化学染色显示CD45阳性慢性炎症细胞中的大量组织细胞。S100，Pax-8，角蛋白和BRAF V600E（VE-1抗体）突变的免疫组织化学染色为阴性。 然而，2016年1月对相同骨组织的测序分析证明存在BRAF V600E突变。不久之后，患者接受了全身锝Tc99m骨显像，显示双侧对称性增加，累及长骨，主要是下肢。 在2016年4月，患者被正式诊断为脂质肉芽肿病（Erdheim-Chester病,ECD）并接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗。加入曲美替尼以防止皮肤鳞状细胞癌的发展。患者口服2mg 曲美替尼每天一次，达拉非尼剂量由75mg每天两次逐渐增加至150mg每天两次。躯干和四肢出现皮疹，需要短程皮质类固醇治疗及多次调整达拉非尼和曲美替尼剂量。最终治疗剂量是：达拉非尼，每天两次，每次75mg；曲美替尼每天晚上一次1mg。 2016年8月，构音障碍和步态明显改善。治疗开始后4个月和9个月的PET/CT显示，高代谢骨骼病变间断性显著改善，右肝叶高代谢活动消退。未见新的代谢紊乱病变。 PET/CT和脑部MRI显示对治疗有反应，信号异常和大脑增强消退，骨吸收减少。 连续治疗10个月后对患者进行了评估。虽然存在轻微的神经功能缺损，但构音障碍有了很大的改善。左侧指鼻试验和叩击胫骨试验仍有轻度异常但已明显改善。步态稳定，能够毫无困难地转动身体。Romberg试验结果比之前有所改善，只表现出轻微的不稳定性。双侧水平凝视时仍然有轻微的眼球震颤。肌张力和感官检查正常。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

引言 卵巢癌中，低级别浆液性卵巢癌占少数。高级别浆液性卵巢癌具有极强的侵袭性，而低级别浆液性卵巢癌对化疗的敏感性较低，相对难以治疗。研究人员探索在这些患者中使用新的靶向疗法。 FoundationOne可对肿瘤进行新一代大规模平行DNA测序，寻找特定突变，这些突变可能适合用各种新的靶向疗法治疗，替代传统的细胞毒性化疗药物。 本文报告一名晚期低级别卵巢癌的患者，在接受标准治疗方案后复发。她继续进行了几种不同的化疗和激素治疗。治疗期间观察到到直肠肿块增大。DNA测序提示使用MEK抑制剂曲美替尼治疗，获得很好的反应。 病例报告 该患者是一名56岁的中国女性，患有低级别IIIC浆液性卵巢癌。患者接受瘤体减灭术，包括经腹子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，盆腔和腹主动脉旁淋巴结取样，卵巢切除术和阑尾切除术。接着进行三个周期的卡铂和紫杉醇治疗，由于毒性而停药，后转为接受卡铂和紫杉醇三个周期治疗。 在3年后腹腔镜活检诊断出复发：观察到广泛异常灶伴前腹壁和肠道病变，以及镰状韧带附近结节。患者接受一个周期聚乙二醇化多柔比星和卡铂治疗。出现多柔比星手足综合征。随后患者接受阿那曲唑治疗。该激素疗法使她出现持续的反应。在1年后再次发现复发，CA-125水平升高并且直肠周围肿块增大。 采用FoundationOne检测第二次手术的肿瘤标本。结果显示，NRAS Q61K，DNMT3A R882C和KMT2C（MLL3）P821L突变。NRAS（神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物）基因编码参与调节细胞分裂的GTP酶，已被确定为致癌基因。尤其是在卵巢癌中，NRAS突变已被确定为低级别浆液性卵巢癌的显著特征，在交界性肿瘤中则未发现。 在本文患者中发现的NRAS突变具有特别的临床意义，因为MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）抑制剂对这种类型的肿瘤可能有效。 曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。决定尝试用曲美替尼进行治疗，虽然目前曲美替尼尚未获批用于治疗卵巢癌，但已被用于治疗其他几种癌症，并且有望对NRAS突变的卵巢癌有效。经制造商批准用于慈善用药后，患者开始用曲美替尼（每天一次2mg）治疗。 约10天后，患者的癌抗原125（CA-125）从91.4U/mL（2017年9月28日）降至56.7U/mL。然而，在治疗三周后，患者因发烧和皮疹而入院，停用曲美替尼。患者由妇科肿瘤医生和皮肤科医生进行评估，接受了强力霉素和类固醇治疗。认为皮疹最有可能是曲美替尼的不良反应，不太可能是病毒性皮疹。开始治疗后观察到症状缓解，患者在第4天出院。 三周未接受治疗，患者CA-125水平进一步降低至23.2U/mL。在皮疹消退后3周，患者以15mg的剂量重新开始接受曲美替尼治疗。此时患者的CA-125水平正常。皮疹复发，并且在服药一个月后再次停用了曲美替尼。然而，注意到皮疹严重程度显著低于入院时。指导患者每天服用1mg曲美替尼，但她最初因为担心副作用没有服用。1个月后的CT扫描显示，患者的直肠肿块直径从2.3cm显著减少到1.1cm。然而，在上腹部新出现8.7×5.1cm包裹性积液。对积液进行取样，显示对恶性细胞呈阳性。 在皮肤病症状消退2个月后，患者同意开始使用曲美替尼（每日一次1mg）。3个月后的CT扫描显示出直肠周围结节接近消退，并且积液情况稳定。2个月后患者最后一次随访时表现良好，并计划继续服用曲美替尼。她还继续接受皮肤病学随访，并对轻微丘疹脓疱性皮肤病变进行局部治疗。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

病例报告 一名的47岁女性，有吸烟史和暂时性妊娠糖尿病史，2013年7月开始偶尔出现自限性腹痛。患者咨询其初级保健医生，并接受建议于2013年8月对腹部和骨盆进行计算机断层扫描（CT）扫描以排除憩室炎。发现肝脏有几处低密度病变，最大的位于左叶，大约7×6.4×4.6 cm。由于这些发现，接受了食管胃十二指肠镜检查（EGD）和结肠镜检查，两者均不显著。乳房X光检查和阴道超声也正常。2013年8月腹部磁共振成像（MRI）扫描，确认了CT扫描结果。[18 F]氟脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）/CT扫描报告，肝脏内多处FDG-高代谢病变，最大直径为8 cm。随后将患者转诊至艾布拉姆森癌症中心（Abramson Cancer Center，ACC）。 多学科肿瘤委员会就患者进行了讨论。2013年9月中旬，CT引导下行左肝叶肿块活检。病理学显示肝脏低分化不良腺癌。 免疫组织化学染色结果显示肿瘤对CK7呈强烈和弥漫性阳性，CEA局灶性弱阳性。肿瘤对CK20，CA-125，TTF-1，NapsinA，Brst2，GATA3，雌激素受体（ER），孕酮受体（PR）和Her2呈阴性。血清肿瘤标志物显示嗜铬粒蛋白A，癌胚抗原和CA 15-3升高。最后诊断为低分化肝内胆管细胞癌（ICC）。 诊断为不可切除性ICC伴肝寡转移（转移灶比较少）后，认为患者接受姑息性肝消融放射治疗，同时进行化疗（输注5-氟尿嘧啶200 mg/m2/天，每周7天）。患者于2013年12月底完成了这一疗程，此时计划开始系统化疗（铂/吉西他滨）。 2014年1月，患者因新发呼吸短促而到外院就诊。胸部CT显示，左侧大量胸腔积液以及左下叶和远端肺动脉充盈缺损，与亚急性/慢性肺栓塞一致。她开始接受依诺肝素全身抗凝治疗。 患者接受了左侧胸腔穿刺术，细胞学检查发现转移性腺癌。腹部MRI报告多处肝脏肿块（最大尺寸为8.4×7.3×5.5 cm）。2014年2月的PET/CT扫描显示至少有4处代谢活跃的肝转移，与之前的研究相比，其大小增加。有证据表明，新发高代谢纵隔和双侧肺门淋巴结，右下叶实变/结节1.7 cm，左下叶肿块3.1 cm，右侧第一肋骨和右股骨颈新发骨转移，右肺其他分散代谢实变区。对该患者肿瘤的进行了高通量基因测序，以确定潜在的治疗靶点。 结果 结果显示BRAF p.V600E c.1799T>A突变。分子肿瘤委员会进行多学科讨论后，认为恶性肿瘤可能易受BRAF抑制，宜与MEK抑制剂组合使用。曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。 患者开始标示外使用达拉非尼（50 mg每日两次）+曲美替尼（2 mg每日一次）作为姑息性治疗。第1周期治疗在2014年2月初进行。使用Denosumab、钙补充剂+维生素D以预防骨骼相关事件，并且右股骨病变处接受了质子放射治疗（8Gy）。 2014年3月（开始治疗后不到4周）CT扫描显示，左侧胸腔积液自发消退，右肺肿块样结节和肺门淋巴结肿大几乎完全消退。肝脏病变改善（肝圆顶病变从1.9 cm减少到1.1 cm，较大的左叶病变从9.1 cm×6.8 cm减少到7.6 cm×5.7 cm，而肝V段病变从1.8 cm减少到1.4 cm）。由于治疗反应，骨病变出现硬化。 2014年4月中旬再次进行CT扫描和PET/CT扫描，报告持续反应，肝左叶肿块（不再是FDG-高代谢状态）残留缓解性病变，以及既往其他肝转移、肺部病变和骨骼转移的活动消退。经过8.5个月（34周）的治疗后，除了几次寒战夜间发作及一次被诊断为结节性红斑的左脚踝自限性皮疹（已根据需要用布洛芬控制），几乎完全没有出现其他症状。 最初，她在阅读小字时也出现1级头晕和视力模糊，最终此症状消退。咳嗽和臀部疼痛消退。现在计划以肝靶向消融技术（经动脉化学栓塞或射频消融）治疗肝内其余寡转移。患者继续按计划每月接受皮肤科和眼科检查。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

卵巢透明细胞癌（CCCO）是一种独特的组织病理学亚型，占上皮性卵巢癌（EOC）的3.7-12.1％。 一般而言，CCCO的特点是：早期疾病患者的复发率较高，对化疗（尤其是铂类）的反应较差，新发耐药，生存期短于其他EOC亚型。鉴于这些特征，许多研究者认为，CCCO应单独作为一种疾病制定独特的治疗策略。然而，目前的指南建议使用与其他EOC亚型相似的辅助治疗方案。 分子研究表明，与EOC的其他组织学亚型相比，CCCO的基因组特征存在差异，它可能适用于不同的治疗方法。在患者之间也观察到个体差异。最近对69名CCCO患者的高通量测序（NGS）分析研究显示，PIK3CA是最常见的突变（52％vs所有EOC中8％），其次是TP53（16％）和KRAS（11％）。FBXW7（10％）、APC（7％）和ATM（6％）突变的发生率比其他EOC更高。在33名PIK3CA突变患者中，4名（12％）存在KRAS突变，2名（6％）TP53突变，而70％（23/33）cMET过表达，12％存在PTEN缺失。在CCCO中，通常相对细胞周期蛋白E mRNA表达显著更高。 本文描述了DNA测序的应用，它可以确定化疗难治性转移性CCCO患者的分子驱动因素。NGS指导的药物标示外使用（曲美替尼+二甲双胍治疗）使患者出现临床意义的疾病消退和控制。 病例报告 患者是一名40岁的女性，有子宫内膜异位症和不孕症史。2014年春，患者出现了骨盆疼痛。经阴道超声显示子宫内膜异位症和右侧卵巢的复杂囊性肿块，可能与恶性肿瘤一致。标志物CA-125水平为32。患者行腹腔镜右卵巢切除术。基于手术中观察到的卵巢内肿瘤，手术转为分期剖腹手术，采用传统的细胞减灭术，经腹全子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，双侧盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫术，腹膜活检和腹膜冲洗。手术后没有残留病。 病理学提示右侧卵巢透明细胞癌。子宫检查发现，子宫腺肌病和子宫内膜异位症伴局灶性透明细胞癌；右侧13个盆腔和主动脉旁淋巴结、左侧15个均未发现转移。大网膜含部分恶性细胞，而骨盆、结肠旁沟和隔膜下侧样本未发现恶性细胞。疾病分期为FIGO IIIA期卵巢透明细胞癌。 从2014年6月开始，术后患者接受紫杉醇和卡铂6各周期治疗，于2014年10月完成治疗。2014年10月的PET扫描显示，转移进展，肝脏中高代谢转移，骨盆多处高代谢淋巴结病变。之后，使用培美曲塞和贝伐单抗进行化疗，共进行三个治疗周期，直至2014年12月。2015年1月，PET扫描显示左肺新的高代谢病变8 mm，左髂链新的高代谢淋巴结，肝脏疾病进展伴多发转移。 Germline BRCA1和Myriad Genetics检测均为阴性。对原始卵巢肿瘤组织进行综合基因组分析。结果显示KRAS，PIK3CA和TERT突变。 曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，已被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。 3周后开始MEK抑制剂曲美替尼（2mg每日一次）和二甲双胍（850mg q12hr）治疗。选择二甲双胍代替标准mTOR抑制剂（如依维莫司），是因为I期研究未能确定曲美替尼+依维莫司用于II期试验的安全剂量。 在治疗开始时，CA125为936。治疗2个月后，CA125降至69。此时随访PET扫描显示，肝脏和肺部转移完全消退，盆腔淋巴结肿大消失，主动脉分叉处新发高代谢病变。患者没有报告治疗副作用或临床毒性。没有发生低血糖症。反应持续5个月后疾病进展。正在考虑组织取样以确定耐药机制。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅