背景 子宫内膜癌是发达国家中最常见的妇科肿瘤，其发病率正在增加。大多数患者被诊断时处于疾病早期，可根据组织学和分期接受手术和辅助化疗。然而，转移性疾病因为治疗选择主要限于含铂和紫杉烷的化疗，预后较差。 曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。 肿瘤靶向药物的治疗活性不仅取决于特定靶向突变的存在，还取决于携带突变的特定肿瘤类型。例如，靶向BRAF V600E突变的药物在BRAF V600E突变黑素瘤和毛细胞白血病中活性很强；在BRAF突变非小细胞肺癌和甲状腺癌中仅观察到中度活性，而在BRAF V600E突变结直肠癌中活性最弱。 据报道，在子宫内膜癌中BRAF突变的发生率非常低，为2-5％。BRAF靶向药物是否可能在BRAF V600E突变的子宫内膜癌中有治疗活性尚未确定。 本文是文献中第一次公布BRAF靶向药物在携带BRAF V600E突变的子宫内膜癌中有治疗活性的证据。 病例报告 2001年，一名49岁的患者，患有早期子宫肌层浸润的FIGO 1b期子宫内膜高分化腺癌，接受经腹全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。初始诊断后11年，通过PET-CT成像发现左侧骨盆侧壁复发。患者接受了6个周期的卡铂/紫杉醇化疗，后接受根治性放疗，出现显著部分反应，左侧骨盆侧壁有少量残留软组织。 两年后，CT扫描显示盆腔软组织肿块的大小显著增加，原始肿瘤组织的组织病理学检查显示30％雌激素受体阳性，使用来曲唑治疗，但在治疗2个月后疾病迅速进展。进一步测试肿瘤组织的微卫星不稳定（MSI）状态和BRAF突变状态，发现其MSI高并且携带BRAF V600E突变。 通过PCR研究微卫星状态，分析了5个微卫星标记中的4个（BAT-25，BAT-26，MONO-27，NR-21，NR-24），显示出不稳定的证据，证实肿瘤MSI高。通过标准PCR方法评估BRAF突变状态。鉴于患者的癌症家族史：其父亲和姨妈患结肠癌、母亲患胰腺癌、姐姐患乳腺癌，患者接受BRCA 1/2突变检测以及Lynch综合症种系突变检测，但没有发现突变。 患者接受6个周期的吉西他滨和卡铂二线化疗；治疗后CT扫描显示，疾病进展伴新发双侧肺转移。 随后患者参加1期临床试验（NCT02223247），每周接受紫杉醇+脂肪酸合成酶抑制剂组合治疗。CT扫描观察到肺转移灶和左侧骨盆侧壁肿块逐渐增大；在5个治疗周期后，根据RECIST 1.1的标准评估，疾病进展。 由于有BRAF V600E突变的证据，患者随后参加了另一项临床试验（1期药代动力学研究，NCT01954043）并开始接受达拉非尼150 mg+雷贝拉唑+利福平1个周期治疗，患者对治疗耐受，副作用少。在最初3个月治疗后进行的CT扫描显示，所有肺转移和左侧骨盆软组织肿块缩小。 另外接受3个月的达拉非尼单药治疗后进行的CT扫描显示，肺转移持续反应，但是盆腔肿块略微增大。因此，在开始使用达拉非尼后6个月，联合应用2mg剂量曲美替尼与达拉非尼。联合治疗3个月后进行的CT扫描显示，肺转移持续反应，盆腔肿块病情稳定。在报告时，患者持续反应，继续接受治疗而没有任何副作用。 结论 该案例说明了散发性癌症分子表征的重要性，以及个性化治疗对携带突变的癌症预后的潜在影响。该病例表明，MAPK通路在子宫内膜癌亚组的发病机制中发挥核心作用，BRAF/MEK抑制剂可能在BRAF V600E突变子宫内膜癌中有显著的抗肿瘤活性，对此需要进行前瞻性验证性临床研究。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

BRAF抑制剂如达拉非尼和维罗非尼在黑色素瘤治疗中显示出良好的活性，但所有患者在治疗一段时间后最终发生耐药。BRAF抑制剂加MEK抑制剂（如曲美替尼或cobimetinib）可切断一条耐药途径，提高反应率，改善总生存期（OS），而且无相关累积毒性。 最近，对转移性黑色素瘤临床试验的生存数据进行长期随访（随访时间长达28个月）的探索性分析显示，BRAF加MEK抑制剂的联合治疗明显优于BRAF抑制剂单药治疗。随着时间的推移，BRAF加MEK抑制剂在无进展生存期（PFS）和OS方面的优势持续。 曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。 本文描述了一名BRAFV600E突变黑色素瘤患者，患者接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗并获得长期完全反应（CR）。 病例报告 2002年8月，一名57岁的白人男子被转诊到我机构，切除左胸骨旁区域的皮肤病变，被诊断为浅表性扩散黑色素瘤，乳头状真皮浸润深度为0.3 mm，IB期pT1bN0M0，慢性炎症，毛细血管新生和真皮组织细胞色素沉着。患者从2003年起患2型糖尿病。2008年，他接受了经尿道电切术治疗良性前列腺增生症。 患者每6个月定期随访，进行临床评估和皮肤检查，血液检查（全血细胞计数[CBC]，肝功能检查[LFT]，血脂谱和乳酸脱氢酶[LDH]水平），区域淋巴结和腹部超声检查以及必要时的X射线诊断。直到2012年随访时，除伴有淋巴细胞增多症的间歇性中性粒细胞减少症外，未发现相关异常。 2013年初，由于复发性淋巴结炎，患者就诊风湿病科，排除常见的风湿性疾病。未发现炎症生物标志物水平的变化，如红细胞沉降率（ESR）和C-反应蛋白（CRP）；血清LDH水平正常。2013年11月，左腋窝区域的超声检查显示三处低回声淋巴结，彩色多普勒血管分布异常，边界明显。细胞学检查证实存在黑素瘤转移。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）评估显示CD4+辅助细胞增加，CD4/CD8比率增加。检测到外显子15 BRAFV600E突变。 正电子发射断层扫描（PET）显示，黑色素瘤转移到右侧气管旁淋巴结和左侧腋窝区域。脑部CT扫描显示无转移，LDH水平正常。 由于存在BRAFV600E突变证据，在2014年1月底，建议患者每天口服维罗非尼 1920 mg治疗。由于强烈皮肤（过敏反应/免疫系统紊乱2级CTC AE 4.03）和呼吸超敏反应，在3天后停止维罗非尼治疗。此超敏反应发作后，尝试以每日1440 mg的剂量重新开始服用维罗非尼，但观察到腭部水肿和肿痛（过敏反应/免疫系统疾病2级CTC AE 4.03）。超敏反应消退后，以每天960 mg的剂量重新开始维罗非尼治疗，但过敏反应复发，治疗停止。 2014年3月，在患者仅接受7剂维罗非尼治疗后，PET扫描显示部分反应（PR）。考虑到对维罗非尼治疗的良好反应，假设BRAF抑制剂的疗效较好。 出于这个原因，建议联合使用达拉非尼和曲美替尼。2014年5月，开始使用达拉非尼150 mg+曲美替尼2 mg治疗。2014年7月，前臂出现轻微皮肤过敏反应（过敏反应/免疫系统疾病1级CTC AE 4.03）后，治疗暂停数天。2014年12月，发生了新的局部皮肤反应（过敏反应/免疫系统疾病1级CTC AE 4.03）。由于这个原因，治疗剂量减少：达拉非尼100mg+曲美替尼1.5mg。2014年8月，PET扫描显示完全代谢反应。 2016年4月，治疗因患者的决定而中断。从那时起，每3个月定期进行一次随访，进行临床评估和PET扫描。2017年10月，患者的临床状况保持良好，体力状态评分=0。PET扫描显示完全代谢反应，血液检查结果（包括LDH水平）正常。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

卵巢癌是美国女性癌症相关死亡的第五大常见原因，卵巢癌每年导致14070人死亡。高级别浆液性癌是其中最常见的亚型，而低级别浆液性卵巢腺癌仅占10％。此外，高级别浆液性卵巢癌具有极强的侵袭性，而低级别浆液性卵巢癌对化疗的敏感性较低，相对难以治疗。 卵巢浆液性交界瘤通常是低级别浆液性癌的前兆。大约68％的侵袭性低级别浆液性癌和交界瘤病例中存在BRAF和KRAS突变，但很少有p53突变。高级别浆液性癌通常含有p53突变，但不常表达BRAF和KRAS突变。 低级别浆液性卵巢癌在KRAS和BRAF突变介导的MAP激酶途径中突变率高；其中约有35％存在V600E BRAF突变，针对该突变的靶向药物更有效。 曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。 与黑色素瘤相似，携带V600E BRAF突变的低级别浆液性卵巢癌患者对分子靶向药物——BRAF和MEK 1/2抑制剂治疗（例如，cobimetinib，vemurafenib）反应良好。在本报告中，描述了一名接受过多种治疗的BRAF V600E突变低级别浆液性卵巢癌患者，该患者接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗有效。 病例报告 一名47岁女性，无显著病史，最初因骨盆肿块和CA-125为183U/mL于2010年9月在肿瘤科就诊。她接受了剖腹探查术，全腹子宫切除术，双侧输卵管卵巢切除术，卵巢切除术和肿瘤切除术。手术切除了所有肿瘤；病理评估后，患者被诊断为IIIB期低级别浆液性卵巢癌。 该患者于2010年10月开始使用紫杉醇（175mg/m2）和卡铂（AUC6）化疗6周，后继续接受紫杉醇维持治疗（135mg/m2），CA-125下降至40U/mL。然而，2014年8月，患者的CA-125升高至191U/mL，CT/PET扫描显示腹腔盆腔复发阳性。此后，她接受六个周期的紫杉醇（175mg/m 2）和卡铂（AUC 6）化学疗法治疗，使CA-125下降至72U/mL。 疾病保持稳定至2015年3月，腹腔镜评估显示膀胱宫颈间隙和双侧膈肌粟粒性病灶；给予4个周期托泊替康（2mg/m 2），在治疗结束时，CA-125在77U/mL基本保持恒定。 于2015年10月完成脂质体多柔比星（40mg/m2）和贝伐单抗（10mg/kg）联合治疗，但患者的CA-125持续升高至130U/mL。随后从2015年10月至2016年4月给予吉西他滨（900mg/m 2）和依托泊苷（50mg/m 2），而CA-125水平增加至909U/mL。 2016年5月，给予患者培美曲塞（500mg/m2），在2017年2月第14周期后，患者的CA-125降至166U/mL；但在2017年5月第15周期后，CA-125升至203U/mL。持续接受该方案到2017年9月，CA-125增加至334U/mL。 由于患者的初始癌组织获取于近七年前以及肿瘤异质性，2017年10月进行了腹腔镜活检以获取组织用于Caris检测（Caris MI Profile，Caris Life Sciences，Phoenix，AZ）；检测结果表明，卡铂可能有效，但在接受两个周期治疗后，CA-125上升至1047U/mL，表明疾病进展。另外，分子谱分析揭示了BRAF V600E突变，ATM突变和TUBB3和TOP2A过表达。临床上，患者开始出现呼吸困难，并进行放射性核素血管造影，显示心脏室壁运动正常和轻度心动过速，但没有肺栓塞的证据。 由于存在BRAF突变，该患者于2018年1月接受达拉非尼（150mg）和曲美替尼（2mg）联合治疗；在2018年4月第4周期后，CA-125从1186U/mL下降到102U/mL。胸部、腹部和骨盆CT扫描显示骨盆中部有5×2.3cm的病变，提示肿瘤复发。她继续接受治疗，仅报告轻微疲副作用；在2018年6月第6周期结束后，患者的CA-125值进一步降至35U/mL。随后的胸部、腹部和骨盆CT扫描显示，无腹膜结节或腹部盆腔病变；患者目前仍在接受达拉非尼和曲美替尼治疗。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

近年来，多种药物已获批用于治疗BRAF突变晚期黑色素瘤患者。研究表明，主要有两种治疗策略可以改善患者生存期：靶向BRAF的抑制剂（如达拉非尼或vemurafenib）+MEK抑制剂（如曲美替尼或cobimetinib）以及免疫检查点抑制剂（如伊匹单抗，ipilimumab）。 曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶的选择性抑制剂。 免疫治疗可实现前所未有的长期生存，3年生存率为20-40％。伊匹单抗是第一个获得批准的免疫治疗药物，少数患者有长期临床获益。对于BRAF突变黑色素瘤患者，BRAF/MEKi治疗也可改善生存期。BRAF/MEKi治疗反应率高，在接近80％的患者中有活性。然而，BRAF/MEKi的获益通常是短暂的，几乎普遍发展为获得性耐药，中位无病生存期不到12个月。因此，对结合两种治疗方式——MAPK途径抑制和免疫疗法，人们越来越关注，目标是改善长期生存。 关于哪种治疗方法应该用于一线治疗，（同时或依次）使用两种疗法能否改善其活性，仍然存在争议。 一名黑色素瘤患者使用曲美替尼+达拉非尼联合伊匹单抗实现完全反应（CR），但治疗期间出现致命胃肠道（GI）毒性。 病例报告 该患者为一名63岁男性，无明显病史。2013年11月，患者由于颈椎疼痛就诊创伤科。磁共振成像（MRI）显示C7椎骨溶解性病变伴椎弓根浸润，怀疑骨转移。PET-CT显示两处强代谢病变：椎骨C7（SUV 6.1），D9（SUV 4.9），没有发现内脏扩散。 体格检查在头皮左侧枕骨区域发现异质性色素沉着的皮肤病变（3厘米），符合原发性黑色素瘤。D9椎骨病变的核心活组织检查证实黑色素瘤细胞浸润，免疫组织化学检测S-100和HMB45阳性。除高乳酸脱氢酶（LDH）水平外，常规血液检查没有相关数据。在肿瘤组织和外周血获得的循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到BRAFV600E突变。 2014年4月，患者开始接受达拉非尼（150 mg，每日两次）与曲美替尼联合治疗（2 mg，每日一次），临床症状迅速改善，原发性皮肤病变脱色，ctDNA中BRAFV600E突变转为阴性。 2014年5月，BRAF/MEKi治疗两周后，进行了颈椎椎体切除术以避免出现神经系统并发症，然后在四周后手术切除原发性皮肤病变。 手术标本证实骨转移处的黑色素瘤浸润，低CD8+淋巴细胞浸润，PD-L1阴性。四周后，原发部位黑色素瘤完全消退没有纤维化。2014年7月，PET-CT显示形态代谢完全反应。 2014年7月停止使用达拉非尼和曲美替尼治疗，进行骨病灶放疗作为巩固治疗。2014年8月开始接受静脉注射（i.v.）伊匹单抗3 mg/kg和放疗。在第二次服用伊匹单抗后，出现腹泻，但患者没有按照医嘱去医院。十天内逐渐恶化，腹泻和腹痛更加频繁，患者最终住院。 患者出现急腹症，伴结肠穿孔。进行结肠次全切除术，病理检查显示肠坏死，肠壁淋巴细胞浸润增加，诊断为小肠结肠炎。患者入重症监护病房，采用高剂量皮质类固醇治疗，CT扫描显示无转移性病变，而ctDNA中BRAFV600E突变阴性，最后一剂伊匹单抗后4周ctDNA中存在BRAFV600E暂时峰。 8周后，患者虽然仍在接受皮质类固醇治疗但仍出现新的结肠穿孔。患者及其家人拒绝进一步治疗并选择姑息治疗。尸检显示，腹膜炎伴结肠穿孔和小肠结肠炎是导致死亡的原因；发现肺曲霉病。骨骼或内脏未发现黑色素瘤转移，证实CD8+PD-L1阴性淋巴细胞浸润的病理CR。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

一项IIa期研究旨在分析口服MEK抑制剂曲美替尼在含吉西他滨方案难治性晚期胆道癌患者中的初步疗效和安全性。 曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，已被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。 患者人口统计学和基线特征 共有20名日本患者参加了这项研究。在研究结束时，所有患者都停止了研究治疗。停止治疗的主要原因是疾病进展（n=16,80％）和AE（n=4,20％；五例事件包括药物性肝损伤，小肠梗阻，肝功能异常和肾盂肾炎，以及视网膜动脉阻塞）。 大多数患者为男性（70％），患者年龄中位数为61.5岁（范围50-83岁）。总体而言，14名（70％）患者的ECOG体力状态（PS）评分为0。大多数患者的原发肿瘤类型为胆囊（n=8,40％）和肝外胆管（n=6,30％）。所有20名患者均接受过抗癌治疗（化疗[n=20,100％]，手术[n=10,50％]）。最常见的一线（n=13）和二线（n=5）化疗方案是顺铂和吉西他滨联合治疗。 疗效结果 根据研究者评估，第12周的非疾病进展（PD）率为10％（90％CI，1.8-28.3;95％CI，1.2-31.7），根据独立放射科医师评估则为15％（90％CI，4.2-34.4;95％CI，3.2-37.9）。主要终点未达到25％的阈值。 根据研究者和独立放射科医师评估，分别有18名（90％）和16名（80％）患者报告进展或死亡，相应的中位无进展生存期（PFS）估计值分别为10.6周（95％CI，4.6-12.1）和10.6周（95％CI，4.6-12.7）。 开始研究治疗后1年内，在入组的20名患者中，16名（80％）患者死亡。1年总生存率为20.0％（95％CI，6.2-39.3）。 研究者评估的最佳反应：13名患者（65％）疾病稳定（SD），7名患者PD（35％）；独立放射科医师评估的最佳反应：1名患者（5％）部分反应（PR），10名患者（50％）SD。 根据研究者和独立放射科医师评估，分别有7名患者和6名患者观察到肿瘤大小较基线减小。 大多数患者由于疾病进展在12周内停止了研究治疗。3名患者在12周内显示PFS较长，特别值得一提的是，一名患者在第13周显示PR并且在第21周确认PR。该患者继续研究治疗约120周，至反应出现时间为20.1周。 安全性结果 所有患者至少经历过一次不良事件（AE）。最常见的药物相关AE是痤疮皮炎（n=15,75％），口腔炎（n=6,30％），疲劳（n=5,25％），血肌酸磷酸激酶增加（n=5，25％）。大多数AE的严重程度为2级或3级。分别有12名（60％）和3名（15％）患者报告3级和4级AE。没有5级AE报告。 3级药物相关AE包括血肌酸磷酸激酶增加（n=2,10％），痤疮皮炎，皮疹，视网膜动脉阻塞，食欲减退，药物性肝损伤和肝功能异常（分别n=1，5％）。4级AE包括血小板计数减少，血胆红素，淀粉酶水平升高；均与研究治疗无关。 4名患者（20％）报告了研究治疗相关非致命性SAE：脉络膜视网膜病变，视网膜脱离，肝功能异常和视网膜动脉阻塞。 4名患者（20％）因AE停止研究治疗，其中药物性肝损伤，肝功能异常和视网膜动脉阻塞与研究治疗有关。分别有15名（75％）和10名（50％）患者报告导致剂量中断和剂量减少的不良事件。 靶向外显子组测序 由于活检质量不一，仅对9名受试者进行靶向外显子组测序。检测出来自3名受试者的8个变体并验证为体细胞类型（包括同义NF1外显子12剪接变体和ARID1A功能丧失变体）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。 目前，曲美替尼+达拉非尼在真实世界条件下的使用数据很少。本研究的主要目的是评估达拉非尼单药治疗和与曲美替尼联合作为西班牙转移性黑色素瘤患者慈善用药的疗效和安全性。慈善用药为一种治疗方式，可以使用未获许可的药物，例如尚未批准和上市的药物。 患者特征 在筛选的149名患者中，14名不符合纳入标准；因此，分析了135名患者的数据。48名患者（35.6％）接受达拉非尼单药治疗，87名患者（64.4％）接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗。80名患者（58.8％）达拉非尼和曲美替尼同时开始给药，而7名患者（5.1％）在使用曲美替尼之前1.1至13天开始接受达拉非尼治疗。总体而言，患者的中位年龄为55.2岁（范围：24.8-84.3岁）。原发肿瘤最常见的部位是躯干（44.4％）和四肢（25.9％）；此外，4.4％和95.6％患者的黑色素瘤分别为IIIC期和IV期。所有接受联合治疗的患者黑色素瘤均为IV期，达拉非尼单药治疗组87.5％的患者也为IV期，其余患者黑色素瘤为IIIC期。 所有患者的原发性或转移性黑色素瘤均携带BRAF突变；3名患者为V600K阳性，而其余患者为V600E或V600+。接受既往治疗的患者比例为68.9％（达拉非尼单药治疗组为72.9％，联合治疗组为66.7％）。基线时的中位LDH水平为281.0 IU/L（范围：137.0-2353.0 IU/L），63.0％的患者的ECOG 体力状态（PS）评分为0；治疗6或12个月后这些指标均未显著改变（LDH分别为250.5[131-1714]和282[139-1714]IU/L;ECOG PS 0：分别为68％和62.4％）。中位治疗时间为7.2个月（范围：0.1-24.7个月）。在12.6％的患者中进行针对治疗后残留病的手术治疗（单药治疗和联合治疗组中的患者比例分别为10.4％和13.8％）。 疗效分析 患者客观反应率（ORR）如上表所示。完全反应，部分反应和疾病稳定的患者比例分别为19.1％，48.9％和21.4％。患者的临床获益率为89.3％（单药治疗组为89.4％，联合治疗组为89.3％）。 在10.7％的患者中观察到疾病进展（PD，单药治疗组和联合治疗组比例分别为10.6％和10.7％）。4名患者无法获得放射学反应的信息。 12个月时的生存率为60.5％（95％CI，52.2-68.8％）：达拉非尼单药治疗组患者为59.6％（95％CI，45.6-73.6％），联合治疗组为60.9％（95％CI，50.6-71.2％）。 患者24个月生存率为36.4％（95％CI，27.8-45.0％）：单药治疗组39.7％（95％CI，25.5-53.9％），联合治疗组为34.0％（95％CI，23.1-44.9％）。 中位总生存期（OS）为15.3个月（范围：0.2-33.2个月）：达拉非尼单药治疗组为17.5个月（范围：0.85-31.5个月），联合治疗组为为15.3个月（范围：10.1-20.5个月）。单药治疗组、联合治疗组患者的>2年生存率分别为32.7％、14.9％。共有61.5％的患者死亡（单药治疗组为59.2％，联合治疗组为62.1％）。 中位随访时间为15.0个月（范围：0.2-33.2个月），曲美替尼的中位随访时间为15.4个月（范围：0.8-31.5个月），联合治疗的中位随访时间为15.0个月（范围：0.2-33.2个月）。 在达拉非尼和曲美替尼同时开始使用的患者中，在治疗开始后2年生存率为11.3％，而先开始使用达拉非尼治疗的患者中这一比例为57.1％。 此外，在既往未接受过治疗的患者中，单药治疗组和联合治疗组的12个月生存率分别为58.3％（95％CI，30.4-86.2％）和58.6％（95％CI，40.7-76.5％）； 12个月和24个月的无进展生存率（PFS率）分别为38.8％（95％CI，30.5-47.1％）和20.9％（95％CI，13.9-27.9％）。达拉非尼单药治疗组的患者12个月和24个月PFS率分别为33.3％（95％CI，20.0-46.6％）和20.8％（95％CI，9.3-32.3％）；联合治疗组的患者分别为42.5％（95％CI，32.1-52.9％）和21.8％（95％CI，12.8-30.8％）。 中位无进展生存期（PFS）为9.5个月（范围：0.1-31.8个月）；达拉非尼单药治疗组PFS为8.1个月（范围：0.8-31.5个月），联合治疗组为10.2个月（范围：0.1-31.8个月）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。 免疫疗法、BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼治疗转移性黑色素瘤已经使临床结果产生了显著改善。药物作用机制的差异表明，这些组合可能会带来疗效进一步的改善。研究人员正在进行一项1/2期研究（NCT01767454），分析达拉非尼+伊匹单抗（ipilimumab）双联疗法以及达拉非尼+曲美替尼+伊匹单抗三联疗法在转移性BRAF V600E/K突变黑素瘤中的安全性。 在7名接受达拉非尼，曲美替尼和伊匹单抗治疗的患者中，报告了2例结肠炎继发肠道穿孔。在伊匹单抗以3mg/kg剂量给药之前，患者已完成14天的导入期，没有报告不良事件，导入期的剂量：达拉非尼100mg每日两次，曲美替尼1mg每日一次。 病例1：一名患有转移性黑色素瘤的67岁女性，接受了三联药物治疗。首次服用伊匹单抗两周后，患者出现弥漫性结肠炎，CT扫描与直肠-乙状结肠急性憩室炎穿孔一致。停止使用研究药物，患者住院治疗。给予甲基强的松龙2mg/kg，静脉给予抗生素，症状改善。穿孔无需手术而治愈，甲基强的松龙在2个月内逐渐减量。 病例2：一名患有转移性黑色素瘤的45岁女性接受了三联药物治疗。她耐受达拉非尼+曲美替尼和第一次伊匹单抗给药，但在第二次伊匹单抗给药2周后，患者出现了2级腹泻。结肠镜检查证实全结肠受累的溃疡性结肠炎。停止使用研究药物，患者住院治疗。甲基强的松龙和泼尼松以2mg/kg/天剂量给药3天，临床症状迅速改善，之后泼尼松1mg/kg/天治疗持续3天。腹泻改善至1级，泼尼松减量至0.65 mg/kg/天。 十天后，症状恶化，患者再次住院。乙状结肠镜活组织检查证实结肠炎。甲基强的松龙增加至2mg/千克，患者的病情恶化，并且CT证实弥漫性结肠炎伴有肠穿孔。在最后一次伊匹单抗给药后41天进行右侧回肠结肠切除术。病理检查与伊匹单抗诱导的结肠炎一致。患者恢复至基线状态，随后接受达拉非尼治疗（150 mg每日两次），其黑色素瘤得到控制。 两名患者的传染病检测结果均为阴性，也未发生肠转移。 发生这两例不良事件之后，该研究的三联疗法队列停止患者入组。虽然患者数量很少，但导入期后达拉非尼和曲美替尼+一次或两次伊匹单抗给药后，七名患者中两例肠穿孔使三联疗法毒性高于伊匹单抗单药的可能性增加；伊匹单抗单药治疗时3-5级结肠炎的发生率为5％，肠道穿孔的发生率为1.1％（伊匹单抗包装说明书，2014）。达拉非尼和曲美替尼双联疗法罕见结肠炎不良事件，没有报道过导致结肠穿孔的结肠炎。 评估达拉非尼150 mg和伊匹单抗3 mg/kg的研究队列继续入组，在25名患者中仅报告一例3级结肠炎。这些观察结果表明，达拉非尼和伊匹单抗方案中加入1 mg曲美替尼（推荐剂量的50％）可能会增加肠穿孔的风险。对于本文中的病例2，逐渐减少类固醇治疗的速度可能导致了结肠炎的复发。 上述研究结果突显了在I期临床试验中评估新型联合疗法的必要性。7名接受达拉非尼和伊匹单抗加用曲美替尼的患者中有2例重度结肠不良事件，证明毒性可能无法预测。应该意识到使用未获批药物组合（例如免疫检查点抑制剂+MEK抑制剂）的潜在风险，并且临床试验应该遵循免疫相关不良事件监测和管理指南。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

估计有25％的肺腺癌患者可检测到KRAS突变。目前KRAS突变非小细胞肺癌（NSCLC）还没有分子靶向治疗可供选择。靶向下游效应蛋白是一种有前景的治疗策略。阻断TBK1和MEK1可能代表了靶向KRAS突变NSCLC的一种方法。 莫莫替尼（momelotinib）是JAK1/2和TBK1的一种选择性小分子抑制剂，因其JAK抑制作用已被广泛用于治疗骨髓纤维化。莫莫替尼单药治疗减少了自分泌细胞因子信号，阻断KRAS驱动的肺癌生长。 曲美替尼（Trametinib、Mekinist）和达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）已被批准用于治疗BRAF突变转移性黑色素瘤和转移性NSCLC。 在转移性KRAS突变NSCLC患者中进行了一项莫莫替尼联合曲美替尼1B期研究。 患者特征 招募了21名患者。所有患者都纳入安全性和疗效分析。患者特征如上表所示。 所有患者最终均停止接受研究治疗。莫莫替尼由于疾病进展（PD，n=10；47.6％），不良事件（AE）（n=9;42.9％）和患者决定（n=2;9.5％）停用。曲美替尼因同样原因停药。 研究治疗 莫莫替尼和曲美替尼的中位治疗持续时间为8.1周（范围，1.0-42.3周）。在评估剂量限制性不良事件（DLT）的18名患者（85.7％）中，4名患者（19.0％）完成≥6个治疗周期。 安全性 剂量水平M2A组（200mg 莫莫替尼 q.d.）的5名患者中，2名（40.0％）报告DLT，剂量水平2B组和剂量水平3组没有DLT，因此开始曲美替尼的剂量递增。剂量水平TI组（莫莫替尼150mg b.i.d.）的3名患者中，2名（66.7％）报告DLT。所有DLT的严重程度均为3级，并且研究者认为其与莫莫替尼有关，首次发生通常在治疗的第2周或第3周。 DLT包括：轻度恶心相关的淀粉酶水平增加，1名患者（剂量水平M2A，莫莫替尼剂量减少/曲美替尼中断给药）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转移酶水平增加，1名患者（剂量水平M2A，莫莫替尼和曲美替尼中断给药）；AST水平增加，1名患者（剂量水平TI，莫莫替尼和曲美替尼中断给药）；疲劳，1名患者（剂量水平TI，莫莫替尼和曲美替尼剂量减少）。根据上述发现，MTD被确定为莫莫替尼 150mg 每日两次与曲美替尼 1.0 mg 每日一次（即剂量水平M3）。 所有21名患者报告了AE。研究者认为恶心，腹泻，疲劳，食欲下降，头晕和AST升高大多数都与莫莫替尼和曲美替尼有关。皮肤干燥被认为与曲美替尼有关。15名患者（71.4％）报告3级或更高级别AE，最常见的是缺氧（n=3;14.3％），其次是淀粉酶水平升高，AST水平升高，疲劳和肺炎（分别n=2;9.5％）。 根据之前对骨髓纤维化患者中莫莫替尼的研究，关注的AE包括周围神经病变、白内障和首剂效应（定义为眩晕，潮红，潮红，头痛，低血压和/或恶心；首次给药日发生，并在第二天消退）。2名患者出现1级外周感觉神经病变，没有患者报告白内障或首剂效应。总体而言，分别有10名患者（47.6％）和11名患者（52.4％）报告导致莫莫替尼和曲美替尼剂量中断或剂量改变的AE。淀粉酶和AST水平增加以及疲劳导致2名患者剂量中断或改变。 研究期间共发生14例死亡，各剂量水平组报告≥2例死亡。大多数死亡是由疾病进展引起的，并且通常发生于最后一次研究治疗后≥30天。 疗效 研究期间的客观反应率为0，没有患者完全反应（CR）或部分反应（PR），13名患者（61.9％）疾病稳定（SD）。在第8周，12名患者（每个剂量水平≥1名患者）SD，1名患者疾病进展（PD），8名患者无法评估反应。因此，第8周的疾病控制率为57.1％（12名患者）（90％CI，37.2％-75.5％）。 SD的持续时间为1.6至12.7个月，其中7名患者被截尾处理（5名开始新的抗癌治疗，2名没有进展事件但退出研究）。中位无进展生存期为3.6个月（90％CI，2.2-5.6个月），中位总生存期为7.4个月（90％CI，4.0-15.3个月）。 基于对靶病灶直径总和的分析，研究治疗使一些患者的肿瘤尺寸减少。基线靶病灶直径总和为82.5 mm（标准差，55.6 mm），靶病灶较基线平均最佳百分比变化为3.8％（标准差，15.7％;范围-26.7％到+32.3％）。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌，约占皮肤癌死亡总数的80％。黑色素瘤的发生和进展与BRAF、NRAS、MITF和KIT等基因突变有关。 黑色素瘤在白人中相对较常见，因此对BRAF突变患者的详细分析通常仅限于白人患者。中国、韩国和日本的研究表明，与白人相比，亚洲人群中黑色素瘤的发病率可能存在差异。 达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂，一项3期试验证明BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者的无进展生存期（PFS）显著改善。曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。 本研究旨在确定达拉非尼+曲美替尼在日本BRAF V600E/K突变阳性实体瘤（包括黑色素瘤）患者中的安全性和初步疗效。 研究概况 共有12名患者参加该研究（1期研究6名，2期研究6名）并接受达拉非尼和曲美替尼治疗。首先，6名患者参加了1期研究，接受了研究治疗并完成了剂量限制性毒性（DLT）的观察期。所有6名患者均可评估安全性和耐受性，并且没有其他患者入组。申办方的这一决定得到了安全和疗效审查委员会的支持。 1期入组的前三名患者完成DLT观察期后，举行了讨论启动第二阶段的病例审查会议。在这三名患者中未观察到DLT，并且认为可以开始2期。共有6名患者参加2期研究并接受研究治疗。 药物治疗 达拉非尼的平均日剂量：在1期为269.4 mg（标准差[SD]，45.54 mg），在2期为295.6 mg（SD，4.04 mg），均接近计划剂量（300 mg）。 曲美替尼的平均日剂量：在1期为1.85mg（SD，0.235mg），在2期为2.00mg（SD，0.003mg），与计划剂量（2mg）相同或接近。 患者基线特征和既往治疗 所有受试者均为日本黑色素瘤患者，其中包括7名男性（58％）和5名女性（42％）。在1期研究中，1名患者（17％）疾病分期为IIIC期，5名患者（83％）中为IV期，而在2期研究中，6名患者均为IV期。所有12名患者的肿瘤均为BRAF V600E突变阳性。参与研究的患者的基线特征总结在上表中。 反应率 上图总结了研究者评估的肿瘤大小较基线缩小的最大百分比数据。 1期5名患者（83％）、2期5名患者（83％;95％CI，35.9-99.6）观察到研究者评估的确认反应。在1期5例患者（83％;95％CI，35.9-99.6;P<0.0001）、2期3名患者（50％）观察到独立中央评估（ICR）的确认反应。 研究者评估的肿瘤大小随基线随时间的百分比变化总结在上图中。 无进展生存期（PFS） 1期研究在6名患者中各观察到一例事件（PD或死亡）。研究者评估的PFS范围为16-65.1周，4名患者的PFS超过24周。独立评估的PFS范围为9-65.1周，3名患者的PFS超过24周。3名患者中独立评估和研究者评估的PFS相互一致。 2期研究在3名患者中观察到事件（PD或死亡）。在3名患者中，研究者评估的PFS范围为19-47.9周。其余三名患者因为未观察到任何事件被截尾处理。因此，尚未获得关于独立评估PFS的成熟数据。在5名患者中独立评估和研究者评估的PFS相互一致，包括被截尾的患者。 研究治疗的持续时间 达拉非尼治疗的中位时间：1期研究中为323.0天（范围132-931），2期为569.0天（范围104-925）。曲美替尼治疗的中位持续时间为：1期311.0天（范围，131-931），2期为567.0天（范围101-914）。 美国食品和药物管理局（FDA）已批准达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）和曲美替尼（Trametinib、Mekinist），联合用于辅助治疗BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

曲美替尼（Mekinist,trametinib)是一种丝裂原活化细胞外信号调节激酶1/2可逆性拟制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MEK通路，拟制细胞增殖；在体内、体外均可拟制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞的生长。 在一项多中心、随机、开放阳性对照的三期临床试验，共纳入322名BRAF V600或V600K突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前并未接受晚期转移性疾病的化疗或服用过BRAF拟制剂和MEK拟制剂治疗。在后续替代治疗开始之前，治疗组患者的中位持续时间为4.9个月，对比化疗组为3.1个月。51例患者因疾病恶化从对照化疗组转移到治疗组，主要的疗效指标为无进展生存期。 患者根据先前是否运用化疗治疗晚期或转移性疾病和乳酸脱氢酶水平，随机接受曲美替尼或对照化疗。治疗直到病情恶化或出现不可耐受的毒性。结果显示，治疗组PFS在统计学上有明显改善，治疗组和对照组PFS分别为4.8个月和1.5个月，HR为0.47，可观缓解率分别问22%和8%，其中，完全缓解分别为2%和0%，部分缓解分别为20%和8%，治疗组中位缓解期为5.5个月，而对照组没有观察到缓解期。 曲美替尼作为一种口服的MEK1/2拟制剂，在早期的试验中显示了很好的临床疗效，特别是对于BRAF V600突变的黑色素瘤，在一些临床研究中，相比于其他细胞毒的化疗药物，曲美替尼显示了更长无进展生存期和总生存期的优势。曲美替尼为有不可切除或有BRAF V600E或V600K突变转移黑色素患者提高了新的治疗选择。

曲美替尼（Mekinist,trametinib）适用于携带BRAF V600E 或者V600K突变的不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤承认患者。黑色素瘤患者在开始服用曲美替尼治疗之前，一定要先确认在癌症样品中存在BRAF V600E或V600K的突变所在。根据曲美替尼的说明书证实，曲美替尼的推荐剂量方案是2毫克口服，每天1次，饭前1小时或饭后2小时方可服用。 那么患者在服用期间出现服用过量或怎么样？在之前的报告中是没有出现曲美替尼服用过量的案例。在临床试验中，评价最高的剂量为每日1次4毫克和10mg给予口服。在这两种服用方案治疗的患者，有2例为视网膜色素上皮脱落，发生率28%。造成此现象的原因为曲美替尼与血浆蛋白高度结合，在曲美替尼过量的治疗中血液透析很可能无效。 曲美替尼的副作用是很多种，在上文章已经提到，服用过量的曲美替尼，很大的可能会造成这些副作用加重，所以建议众多患者，经可能避免增加服用剂量，如果不可避免的增加，需要按照医生的建议来进行加量治疗，另外需要注意的是曲美替尼的保存方式为2℃-8℃的环境内。

曲美替尼（Mekinist,trametinib)是用于晚期不可转移的黑色素瘤中治疗效果比较好的一种靶向药物，在临床上经常与达拉非尼联合治疗黑色素瘤，大部分接受曲美替尼联合达拉非尼治疗的患者黑色素瘤的病情都可以得到明显的拟制，但是在用药治疗期间，如果服用药物的剂量不对，可能会导致治疗效果不明显甚至失败，那么曲美替尼的服用剂量是如何呢？ 一般来说曲美替尼经常以片剂形式服用，通过口服，通常每天服用一次。根据副作用的类型和程度，服用的剂量可能会在整个治疗过程中被改善。曲美替尼片剂的服用为空腹服用，也就是在饭前1小时 饭后2小时，应药压碎。破碎以及咀嚼. 特别关注的是患者在每次雇佣曲美替尼时，不但药去报服用剂量的正确，并且在每次服用之前，必要检查服用的药物是否符合自身的处方，如果患者的用法和用量不正确，会导致药物的治疗效果下下降，甚至会恶化病情。

在10月22日的JCLINoNCOL杂志发表了一篇关于COMBI-AD的随访记录，证实曲美替尼联合达拉非尼治疗黑色素瘤术后患者的无复发生存期，并且这一证实的获益，不收基线因素影响。 这项三期临床试验纳入了BRAFV600突变的三期黑色素瘤术后患者，随机分配了12个月的曲美替尼联合达拉非尼辅助治疗或者安慰剂，本次主要的报导了主要终点和无转移生存率，并根据基线疾病分期、淋巴转移和溃疡状态对无复发生存进行亚组分析。 结果显示：使用曲美替尼联合达拉非尼或者安慰剂的中位随访时间为44个月和42个月。三年和四年的无复发生存率为治疗组的59%和54%，而安慰剂组的无复发生存率为40%和38%，也就是说明治疗组的无转移生存率优于安慰机组，两组预计基于率为54%和37%，并且无复发生存的亚组分析中显示，治疗过程中的收获不收基线因素的影响。

近日欧洲肿瘤内科学会大会公布了靶向组合疗法达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）和曲美替尼（Trametinib、Mekinist）治疗黑色素瘤III期临床研究的最新数据。 该项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照COMBI-AD试验（NCT01682083），涉及870例已完成手术完全切除且未接受抗癌治疗的III阶段BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤患者，评估了Tafinlar+Mekinist组合疗法（n=438）相比安慰剂（n=432）用于术后辅助治疗的疗效和安全性。 在最初的分析中，中位随访2.8年的数据显示，该研究达到了改善无复发生存（RFS）的主要终点。具体数据为：与安慰剂组相比，联合治疗组疾病复发或死亡风险显著降低53%（HR:0.47[95%CI:0.39-0.58]；中位RFS：未达到vs 16.6个月；p＜0.001）；安慰剂组3年无复发生存率为39%，联合治疗组为58%。联合治疗在横跨所有患者亚组均表现出了RFS治疗受益，包括阶段IIIA、IIIB、IIIC黑色素瘤患者亚组。此外，联合治疗组在关键次要终点OS方面也表现出改善（HR=0.57[95%CI:0.42-0.79]，p=0.0006，该值并没有达到预定义的中期分析边界p=0.000019的统计学意义）。 在最初的分析中，联合治疗在其他次要终点也表现出临床意义的改善，包括无远处转移存活率（DMFS：HR=0.51[95%CI:0.40-0.65]）和无复发生存率（FFR：HR=0.47[95%CI:0.39-0.57]）。 此次会上公布的数据，联合治疗组中位随访时间44个月，安慰剂组42个月；联合治疗组3年、4年无复发生存率分别为59%（95%CI:55%-64%）和54%（95%CI:49%-59%），安慰剂组分别为40%（95%CI:35%-45%）和38%（95%CI:34%-44%）（HR=0.49[95%CI:0.40-0.59]）。 联合治疗在横跨所有患者亚组均表现出了无复发生存受益，包括IIIA、IIIB、IIIC黑色素瘤患者亚组。此外，联合治疗组估计的1年、2年、3年、4年RFS始终高于安慰剂组（1年：88%vs 56%；2年：67%vs 44%；3年：59%vs 40%；4年：54%vs 38%）。此外，联合治疗组次要终点无远处转移生存率也有改善（HR=0.53[95%CI:0.42-0.67]）。 在美国，Tafinlar和Mekinist组合已获批用于BRAF V600E/K突变阳性黑色素瘤术后辅助治疗以及BRAF V600E突变阳性NSCLC的治疗。此外，Tafinlar和Mekinist也已获全球60多个国家批准，分别作为单药疗法用于不可切除性或转移性BRAF V600突变阳性黑色素瘤的治疗。 医伴旅可以为患者提供专家远程问诊、医院获取新药的服务。有需要的患者请咨询医伴旅。 本内容为医伴旅版权所有，转载请注明出处。 医伴旅：寻找优质医疗资源，伴您走上康复之旅

曲美替尼（Mekinist）说明书 通用名称：曲美替尼 商品名称：Mekinist 全部名称：曲美替尼,Mekinist,trametinib 【适应症】 作为单药或与达拉非尼联用治疗不可切除的或转移并携带BRAF V600E或V600K基因突变的黑色素瘤患者的治疗。 使用限制：曲美替尼作为单药不适用为接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。 【剂量和给药方法】 (1)开始用曲美替尼治疗前确认在肿瘤样品中存在BRAF V600E和V600K突变。 (2)曲美替尼的推荐剂量方案是2mg口服每天1次作为单药和与达拉非尼150 mg联用口服每天2次。餐前至少1小时和餐后至少2小时服用达拉非尼。 【规格】 0.5mg和2mg。 【不良反应】 (1)曲美替尼作为单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹，腹泻，和淋巴水肿. (2)曲美替尼与达拉非尼联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌痛。 【药物相互作用】 (1)当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂。 (2)当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8强诱导剂。 (3)当曲美替尼被使用与达拉非尼联用时同时使用药物是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19,和CYP2B6敏感底物，导致这些药物丧失疗效。 【特殊人群中使用】 (1)哺乳母亲：终止药物和哺乳。 (2)有生殖潜能女性和男性：与女性患者商议妊娠计划和预防。可能损伤生育能力。 【储存】 温度要求2°-8°，存放在冰箱中，避光。不要冻结。

BRAF抑制剂达拉菲尼+MEK抑制剂曲美替尼，强强联合，已经上市4年多，先后获批用于晚期BRAF突变的恶性黑色素瘤、和晚期BRAF突变的非小细胞肺癌——有效率高、疗效维持时间长、副作用小。 36名携带BRAF基因V600E点突变的、未接受过其他药物治疗的晚期非小细胞肺癌，接受达拉非尼150mg（每天2次）+曲美替尼2mg（每天一次）治疗。 结果显示：有效率64%，其中6%患者的完全缓解，而疾病控制率为100%——接受药物治疗后，没有1例患者出现明显的肿瘤进展。1例患者肿瘤略增大（幅度不超过5%），其他所有病人肿瘤都有缩小，64%的患者缩小幅度超过30%。 最常见的副作用是：发热、乏力和恶心，绝大多数是1-2级的。 当然，这类高危的患者，也可以考虑PD1抗体为主的免疫治疗进行预防和巩固。

曲美替尼（trametinib）是一种MEK1/2抑制剂，适应于存在BRAF V600E和V600K突变黑色毒瘤、转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 一项临床III期试验， 纳入 322 例 BRAFV600E 或V600K 突变阳性的转移性黑色素瘤患者。这些患者先前未接受过晚期转移性疾病的化疗，患者随机接受曲美替尼和化疗的治疗。 结果显示， 治疗组患者的中位持续时间为4.9个月， 对照化疗组为3.1个 月。治疗组 PFS在统计学上有显著性改善， 治疗组和对照组PFS分别为4.8和1.5个月（ P<0．0001）; 客观缓解率（ ORR） 分别为22%和8%， 其中， 完全缓解率（ CR） 分别为2%和0， 部分缓解率（ PR） 分别为20%和8%； 治疗组中位缓解期为5.5个月， 而对照组则没有观察到。 目前，曲美替尼还未在中国上市，患者可以购买印度的曲美替尼。