曲美替尼+达拉非尼治疗伴脑干受累的脂质肉芽肿病

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

与单用维罗非尼相比，曲美替尼+达拉非尼治疗转移性黑色素瘤的总生存期显著改善，皮肤瘤的发生率降低。

病例报告

一名44岁的女性患者，从2015年8月到2017年11月一直在我处就医。患者有2年头晕、疲劳、共济失调和构音障碍病史，对BRAF抑制剂系统治疗有反应。

患者有焦虑和抑郁症病史。此外，患者在入院前3年因眩晕发作接受磁共振成像（MRI）评估，显示局灶性T2信号异常，脑桥增强以及垂体柄增厚。然而，患者未接受治疗或随访，且病因尚不清楚。患者是一名失业图书管理员，父母都健在。无家族史。患者不吸烟，也不饮酒或使用非法药物。

颅神经完整且对称。上肢和下肢感觉正常，但双侧上下肢均有弥漫性反射亢进。患者上下肢均有运动障碍，肌力正常。患者在指鼻试验和双侧叩击胫骨试验中表现出中度运动障碍。步态很宽，但能够保持平衡。双侧水平凝视时存在构音障碍和眼球震颤。

进行腰椎穿刺以分析患者的脑脊液（CSF）。CSF流式细胞术分析显示主要是CD56+CD3-细胞。血糖水平为66 mg/dL（转换为mmol/L，乘以0.0555），红细胞计数为4/μL，总蛋白水平为26 mg/dL（转换为g/L，乘以10.0）。CSF的病理分析对恶性细胞呈阴性，但几乎没有小的成熟淋巴细胞。性病研究实验室检测结果为阴性，未检测到隐球菌抗体。CSF培养物对任何真菌或病毒均为阴性。

MRI显示，脑干中T2信号异常的区域更广泛，脑桥持续增强，垂体柄增厚，中脑新增强病灶。正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）显示，股骨远端和胫骨双侧对称的放射性示踪剂摄取显著增加。

2015年12月28日，进行了右胫骨活检。免疫组织化学染色显示CD45阳性慢性炎症细胞中的大量组织细胞。S100，Pax-8，角蛋白和BRAF V600E（VE-1抗体）突变的免疫组织化学染色为阴性。

然而，2016年1月对相同骨组织的测序分析证明存在BRAF V600E突变。不久之后，患者接受了全身锝Tc99m骨显像，显示双侧对称性增加，累及长骨，主要是下肢。

在2016年4月，患者被正式诊断为脂质肉芽肿病（Erdheim-Chester病,ECD）并接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗。加入曲美替尼以防止皮肤鳞状细胞癌的发展。患者口服2mg 曲美替尼每天一次，达拉非尼剂量由75mg每天两次逐渐增加至150mg每天两次。躯干和四肢出现皮疹，需要短程皮质类固醇治疗及多次调整达拉非尼和曲美替尼剂量。最终治疗剂量是：达拉非尼，每天两次，每次75mg；曲美替尼每天晚上一次1mg。

2016年8月，构音障碍和步态明显改善。治疗开始后4个月和9个月的PET/CT显示，高代谢骨骼病变间断性显著改善，右肝叶高代谢活动消退。未见新的代谢紊乱病变。

PET/CT和脑部MRI显示对治疗有反应，信号异常和大脑增强消退，骨吸收减少。

连续治疗10个月后对患者进行了评估。虽然存在轻微的神经功能缺损，但构音障碍有了很大的改善。左侧指鼻试验和叩击胫骨试验仍有轻度异常但已明显改善。步态稳定，能够毫无困难地转动身体。Romberg试验结果比之前有所改善，只表现出轻微的不稳定性。双侧水平凝视时仍然有轻微的眼球震颤。肌张力和感官检查正常。

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