曲美替尼+达拉非尼+化疗治疗BRAF V600E转移性结肠腺癌

引言

曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被美国FDA批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂。

病例报告

一名33岁的女性有乳糜泻病史，至诊所接受常规随访。结肠镜检查发现可疑肿块。

结肠镜检查显示结肠肝曲周围有3-4cm的恶性病变。活组织检查证实了中分化腺癌。胸腹部和骨盆CT扫描显示，肝脏和肺部不明显，近端横结肠增厚区域附近有小淋巴结，肠系膜上静脉前2cm淋巴结肿大，无其他骨盆肿块或淋巴结肿大。术前CEA水平为1.0 mcg/L。

行腹腔镜右半结肠切除术，并且病理检查确定为具有粘液特征的侵袭性中分化腺癌，肿瘤通过肌层侵入，通过周围脂肪组织进入浆膜表面。边缘为阴性，淋巴血管浸润为阳性，阑尾为良性，31处淋巴结中有5处为转移性腺癌阳性，病理分期为T4aN2a。术后扫描显示，没有转移的迹象。患者接受了12个周期的FOLFOX辅助化疗。

由于出现外周神经病变不良事件，在10个周期后暂停奥沙利铂治疗。术后7个月随访CT扫描显示，肝脏前叶有一处新的异质性肿块，长度为3.3cm，肝脏右后叶另有一处小的衰减灶。PET/CT显示，肝脏病变为FDG高代谢，SUV值为12.6，肝脏活组织检查证实转移性腺癌，与已知的结肠原发肿瘤一致。

切除肝脏病变，边缘阴性。6个月后扫描显示新出现淋巴结肿大，新出现转移性肝脏病变。此时，确认了KRAS突变状态。患者开始使用FOLFIRI+西妥昔单抗进行系统治疗，由于患者接受西妥昔单抗治疗时出现明显皮疹，转为FOLFIRI+贝伐单抗方案。在随访中，患者出现重度的胸腹痛，并被送往医院接受了进一步的症状检查。

在住院期间，患者接受了检查，扫描结果显示，前纵隔存在新的淋巴结病变，肝脏双叶多处新发病变，与疾病进展一致。肝脏活组织检查再次确认转移性结直肠癌（CRC），对组织样本进行全面基因组分析（CGP）。患者继续使用FOLFIRI治疗方案，方案中没有加入贝伐单抗，等待基因组分析结果。

方法

进行经皮肝脏活组织检查，并使用FoundationOne测定法（Foundation Medicine，Inc.，Cambridge，MA，USA）进行组织病理学以及基因组分析。

结果

基因组分析证实，复发肝转移包括7个基因组改变：BRAF V600E以及MYC扩增，CDKN2A（p16INK4a）A57V，TP53 R175H，SMAD4 R361C和两处APC移码插入/缺失（S1545fs*1，T1556fs*3）。没有表明高频突变提示错配修复缺陷的证据。因为存在BRAF V600E和TP53 R175H突变，患者开始接受达拉非尼 （75 mg，每日两次），曲美替尼 （1 mg每日一次），奥沙利铂（85 mg/m2每两周一次）治疗。

在开始治疗后不久，患者出现发烧和寒战及皮疹，但将达拉非尼剂量减少至75 mg每日一次后，症状迅速改善。治疗开始后1个月的CT扫描显示出显著的放射学反应，纵隔淋巴结肿大改善，没有观察到新的肝脏或纵隔病变；3个月时扫描显示部分反应，纵隔淋巴结肿大和局灶性肝脏病变继续消退。

8个月扫描显示，疾病接近完全消退，纵隔淋巴结病变持续消退，肝脏病变完全消退。自上次临床检查以来，患者继续以不间断的方式接受治疗，出现以下副作用：间歇性轻度发烧，腹痛，持续但易于控制的皮疹。

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