达拉非尼+曲美替尼治疗BRAF V600突变晚期皮肤黑色素瘤：日本研究

黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌，约占皮肤癌死亡总数的80％。黑色素瘤的发生和进展与BRAF、NRAS、MITF和KIT等基因突变有关。

黑色素瘤在白人中相对较常见，因此对BRAF突变患者的详细分析通常仅限于白人患者。中国、韩国和日本的研究表明，与白人相比，亚洲人群中黑色素瘤的发病率可能存在差异。

达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）是一种BRAF激酶活性的有效选择性抑制剂，一项3期试验证明BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤患者的无进展生存期（PFS）显著改善。曲美替尼（Trametinib、Mekinist）是一种可逆的、高选择性抑制剂，被批准用于治疗BRAF V600E/K突变不可切除或转移性黑色素瘤成人患者。

本研究旨在确定达拉非尼+曲美替尼在日本BRAF V600E/K突变阳性实体瘤（包括黑色素瘤）患者中的安全性和初步疗效。

研究概况

共有12名患者参加该研究（1期研究6名，2期研究6名）并接受达拉非尼和曲美替尼治疗。首先，6名患者参加了1期研究，接受了研究治疗并完成了剂量限制性毒性（DLT）的观察期。所有6名患者均可评估安全性和耐受性，并且没有其他患者入组。申办方的这一决定得到了安全和疗效审查委员会的支持。

1期入组的前三名患者完成DLT观察期后，举行了讨论启动第二阶段的病例审查会议。在这三名患者中未观察到DLT，并且认为可以开始2期。共有6名患者参加2期研究并接受研究治疗。

药物治疗

达拉非尼的平均日剂量：在1期为269.4 mg（标准差[SD]，45.54 mg），在2期为295.6 mg（SD，4.04 mg），均接近计划剂量（300 mg）。

曲美替尼的平均日剂量：在1期为1.85mg（SD，0.235mg），在2期为2.00mg（SD，0.003mg），与计划剂量（2mg）相同或接近。

患者基线特征和既往治疗

所有受试者均为日本黑色素瘤患者，其中包括7名男性（58％）和5名女性（42％）。在1期研究中，1名患者（17％）疾病分期为IIIC期，5名患者（83％）中为IV期，而在2期研究中，6名患者均为IV期。所有12名患者的肿瘤均为BRAF V600E突变阳性。参与研究的患者的基线特征总结在上表中。

反应率

上图总结了研究者评估的肿瘤大小较基线缩小的最大百分比数据。

1期5名患者（83％）、2期5名患者（83％;95％CI，35.9-99.6）观察到研究者评估的确认反应。在1期5例患者（83％;95％CI，35.9-99.6;P<0.0001）、2期3名患者（50％）观察到独立中央评估（ICR）的确认反应。

研究者评估的肿瘤大小随基线随时间的百分比变化总结在上图中。

无进展生存期（PFS）

1期研究在6名患者中各观察到一例事件（PD或死亡）。研究者评估的PFS范围为16-65.1周，4名患者的PFS超过24周。独立评估的PFS范围为9-65.1周，3名患者的PFS超过24周。3名患者中独立评估和研究者评估的PFS相互一致。

2期研究在3名患者中观察到事件（PD或死亡）。在3名患者中，研究者评估的PFS范围为19-47.9周。其余三名患者因为未观察到任何事件被截尾处理。因此，尚未获得关于独立评估PFS的成熟数据。在5名患者中独立评估和研究者评估的PFS相互一致，包括被截尾的患者。

研究治疗的持续时间

达拉非尼治疗的中位时间：1期研究中为323.0天（范围132-931），2期为569.0天（范围104-925）。曲美替尼治疗的中位持续时间为：1期311.0天（范围，131-931），2期为567.0天（范围101-914）。

美国食品和药物管理局（FDA）已批准达拉非尼（Dabrafenib、Tafinlar）和曲美替尼（Trametinib、Mekinist），联合用于辅助治疗BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者。

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