罗氏晚期乳腺癌靶向药曲妥珠单抗-美坦新偶联物于2013年2月22日获美国FDA批准上市美国食品和药物管理局（FDA）并允许用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说：“曲妥珠单抗-美坦新偶联物是曲妥珠单抗与一个干扰癌细胞生长被称为DM1药连接，”“曲妥珠单抗-美坦新偶联物输送药物至癌部位缩小肿瘤，减慢疾病进展和延长生存。是第四个靶向HER2蛋白被批准药物。” 在一项991例患者临床研究中评价曲妥珠单抗-美坦新偶联物的安全性和有效性，患者随机赋予接受曲妥珠单抗-美坦新偶联物或拉帕替尼加卡培他滨 [capecitabine]，另一种化疗药。患者接受治疗直至或癌进展或副作用不能耐受。研究设计测定无进展生存，患者无癌症进展生存时间长度，和总生存，患者死亡前生存的时间长度。结果显示用曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗患者中位无进展生存时间9.6个月与之比较用拉帕替尼加卡培他滨治疗患者6.4个月。曲妥珠单抗-美坦新偶联物组中位总生存为30.9个月和拉帕替尼加卡培他滨组25.1个月。 曲妥珠单抗-美坦新偶联物是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。在原发性乳腺癌患者中观察到有25%-30%的患者HER2过度表达，曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER-2的胞外部位。DM1是一种美坦辛（某些文献译为美登素，maytansine）衍生物，发现与20世纪70年代初期，通过与长春花位点结合，抑制微管蛋白聚集，这是美坦辛首次批准用于临床。曲妥珠单抗-美坦新偶联物在使用过程中还有一些事项需要患者注意，比如它的黑框警告：肝毒性（肝衰竭和坏死，用药前需监测血清转氨酶和胆红素，据此调整剂量或停药）、心脏毒性（左心室射血分数下降）、胚胎-胎儿毒性（胎儿死亡或先天缺陷）。还有曲妥珠单抗-美坦新偶联物可能带来的不良反应：肺毒性（间质性肺病，包括局部急性肺炎、急性呼吸窘迫综合征）、输液相关性反应、过敏反应、血小板减少、神经毒性、溢出（注射部位红肿、疼痛等）。

曲妥珠单抗-美坦新偶联物是让人眼前一亮的药物。一在于它的药物构造，将靶向与化疗巧妙结合，发挥二者优势，靶向化疗杀伤，疗效倍增同时不良反应也小，着实为患者治疗带来佳音。二在于它的临床疗效，乳腺癌患者生存期的大大延长很大归功于其优秀的靶点HER2，对于此，国内国外一线都会为患者采用曲妥珠单抗的联合治疗。然而待后期耐药后，就出现各种混乱的尝试，也延伸出花样方案如拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合化疗等，也为部分患者延长了生存时间。而曲妥珠单抗-美坦新偶联物以其独特的作用机理在经典临床试验EMILIA试验中以绝对的优势击败拉帕替尼联合卡培他滨治疗组（PFS 9.6:6.4月）。也因此，在乳腺癌的NCCN指南中，TDM1成为了HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药后的首选！ 而今年的ASCO上，曲妥珠单抗-美坦新偶联物也在向一线甚至是术前化疗开展试验，也获得了不劣效于曲妥珠联合方案的有效率。相信曲妥珠单抗-美坦新偶联物将会成为HER2+乳腺癌的治疗福音，也别是对于曲妥珠单抗耐药后的患者值得一试！对于HER2阳性患者来说，一线治疗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶向加化疗效果非常好，但也确实涉及到经济承受能力，而且虽然帕妥珠单抗在中国已经上市，但还没有晚期乳腺癌的适应症，只有作为辅助治疗的适应症，我们还有很长的路要走。对于二线治疗比如小分子络氨酸酶抑制剂，不管是拉帕替尼还是国产的吡咯替尼其实也是非常好的选择，曲妥珠单抗-美坦新偶联物虽然是国际推荐，但在中国没有上市，所以我们中国的临床实践和国外的指南还是有一定差距。治疗指引或者在临床实证很清楚的告诉我们，如果用曲妥珠单抗或者加上帕妥珠单抗的一线治疗成绩是非常好的，二线治疗没效之后，曲妥珠单抗-美坦新偶联物也是一个相当好的二线治疗选择。

曲妥珠单抗-美坦新偶联物是一种抗体-药物偶联物（ADC），能直接对HER2阳性癌细胞进行有效治疗，并降低对健康组织的损害。它通过一个稳定接头将两种抗癌特性结合在一起：曲妥珠单抗（Herceptin的活性成分）靶向HER2的特性，和化疗药DM1。曲妥珠单抗-美坦新偶联物是目前唯一一个在104个国家（包括美国和欧盟）获批作为单药治疗的ADC，用于曾接受过Herceptin和/或紫杉烷化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。 HER2阳性乳腺癌是一种具有侵袭性的疾病，影响了约15-20％的患者。HER2阳性早期乳腺癌患者若在接受新辅助治疗后未实现病理性完全缓解，可能会导致更差的预后。早期乳腺癌的治疗目标是为患者提供最佳的治愈机会。虽然随着医学的发展，我们离这个目标越来越近，但很多患者从长期来看仍存在复发风险。在术前给予新辅助治疗，是为了缩小肿瘤，并帮助改善手术治疗结局。而作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，在术后给予辅助治疗旨在消除体内任何残余的癌细胞，以降低癌症复发风险。 2013年，曲妥珠单抗-美坦新偶联物被美国FDA批准上市，但是目前国内尚未批准上市，所以国内价格并不存在。美国曲妥珠单抗-美坦新偶联物，规格1为100mg-1瓶/盒 冻干粉，售价为$ 3,205.86 /单位：美元，规格2为160mg-1瓶/盒 冻干粉，售价为$ 5,124.29 /单位：美元。目前曲妥珠单抗-美坦新偶联物性价比最高的是在土耳其上市的版本，规格有160mg和100mg两种，售价折合人民币分别为8000元和6000元。

帕妥珠单抗是一种称为单克隆抗体的抗癌药物。它通过靶向HER2蛋白而起作用，但与曲妥珠单抗以不同的方式起作用。我们从研究中得知，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合使用可能比单独使用其中一种效果要更好。曲妥珠单抗-美坦新偶联物是曲妥珠单抗和称为“DM1”的化疗药物的组合。作用机制是曲妥珠单抗发现癌细胞并将DM1递送给它们，将DM1释放到Her-2过度表达的肿瘤细胞内，对曲妥珠单抗耐药后的复发或晚期乳腺癌仍有效。这种药物被称为缀合单克隆抗体。 研究人员认为，单独使用曲妥珠单抗-美坦新偶联物或与帕妥珠单抗联合使用可能对HER2阳性乳腺癌患者有效。如果是使用过曲妥珠单抗的患者可选择：1.曲妥珠单抗-美坦新偶联物;2.拉帕替尼+卡培他滨;3.拉帕替尼+曲妥珠单抗;4.卡培他滨+曲妥珠单抗;5.曲妥珠单抗+其它药物。 HER2是肺癌明确的驱动基因之一，也是很多耐药的继发原因。形式上又分HER2突变和HER2扩增，但对于这个靶点的用药，既往就是采用阿法替尼、曲妥珠单抗这类药物对付，但有效率不是很高。而在2017年报告了曲妥珠单抗-美坦新偶联物在HER2扩增及突变的有效率后，该药一举成为NCCN指南中HER2突变的首选推荐药物。也是此类患者值得期待的靶药。治疗HER2突变的有效率为44%，治疗HER2 3+扩增的有效率为20%。而该药的上市还可以造福一类人群，就是HER2阳性的乳腺癌患者。曲妥珠单抗-美坦新偶联物在国外是曲妥珠单抗耐药后治疗首选。曲妥珠单抗-美坦新偶联物这个药骨骼清奇，是靶向与化疗的偶联物，秉承两方优势，既能靶向HER2靶点，又能进行化疗杀伤。曲妥珠单抗-美坦新偶联物首先在乳腺癌中获得HER2+后线治疗的王牌地位，于2013年2月获得FDA批准曲妥珠单抗-美坦新偶联物用于治疗之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗失败的HER2阳性乳腺癌患者。

曲妥珠单抗-美坦新偶联物是一种抗体耦联药物，它的一头是靶向HER2的单抗，另外一个古老的化疗药，美登素（这是一个抑制微管聚集的化疗药，有点类似于长春新碱或者紫杉醇）。美登素静脉使用副作用太大，临床上基本不用。但是通过连一个单抗，让它在肿瘤局部释放，还是可以发挥不错的抗癌效果的。目前，曲妥珠单抗-美坦新偶联物主要用于治疗晚期HER2基因扩增的乳腺癌患者，有效率和生存期，相比于目前已有的HER2靶向药，都更胜一筹。 一个三期临床试验，入组的是602名已经接受过赫赛汀、紫杉醇、拉帕替尼治疗的HER2扩增阳性的晚期乳腺癌患者，一组接受曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗，一组由主管医生根据病人情况随便挑其他药物。结果显示，曲妥珠单抗-美坦新偶联物组中位无疾病进展生存时间更长（6.2个月 vs 3.3个月）、中位总生存时间也更长（22.7个月 vs 15.8个月）、副作用更小（3-4级不良反应发生率32% vs 43%），曲妥珠单抗-美坦新偶联物完胜！ 美国地区原研药曲妥珠单抗-美坦新偶联物的售价折合人民币上万元，且该药没有在国内上市，即便上市，售价也是高不可攀，普通患者难以承受。好消息是，得益于当地亲民的医疗政策，曲妥珠单抗-美坦新偶联物原研药在土耳其的售价是全球最低的，规格有两种：160mg和100mg，售价折合人民币分别为8000元和6000元，国内患者可以通过国内专业的海外医疗服务机构获取。

晚期乳腺癌的抗 HER2 治疗实际上有很多选择，一般来说未使用过曲妥珠单抗治疗病人还是选择曲妥珠单抗治疗比较多。曲妥珠单抗在乳腺癌的术后辅助治疗中已经比较广泛的使用了，但是一旦复发转移以后，曲妥珠单抗-美坦新偶联物就成了我们的首选。那么，曲妥珠单抗-美坦新偶联物治疗乳腺癌效果怎么样？ 在991例有HER2-阳性，不能切除局部晚期或转移乳癌患者的一项随机化，多中心，开放试验评价曲妥珠单抗-美坦新偶联物的疗效。纳入试验前患者需要以前紫衫烷类和基于曲妥珠单抗治疗。只有既往辅助治疗患者要求在完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。要求乳腺肿瘤样本在一个中央实验室测定显示HER2过度表达被定义为3+ IHC或FISH扩增比例≥ 2.0。患者被随机分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他滨或曲妥珠单抗-美坦新偶联物。按世界地区(美国，西欧，其他)，对不能切除局部晚期或转移疾病(0–1，>1)既往化疗方案数和通过研究者确定内脏相比非内脏疾病随机化分层。随机化试验证实曲妥珠单抗-美坦新偶联物-治疗组拉帕替尼加卡培他滨-治疗组比较IRC-评估的无进展生存PFS统计显著改善[风险比(HR) = 0.65，95% CI：0.55，0.77，p < 0.0001]，而中位PFS增加3.2个月(曲妥珠单抗-美坦新偶联物-治疗组中位PFS为9.6个月相比较在拉帕替尼加卡培他滨组为6.4个月)。对研究者评估的PFS结果与IRC-评估的PFS相似。在无进展生存PFS分析时，223例患者已死亡。拉帕替尼加卡培他滨组发生死亡(26%)与曲妥珠单抗-美坦新偶联物组(19%)死亡更多，但是中期总生存OS分析结果不符合预先设定的统计显著性停止边界。在第二次中期总生存OS分析时，已发生331次事件。总生存OS符合共-主要终点；在接受曲妥珠单抗-美坦新偶联物患者总生存OS显著改善(HR =0.68，95% CI：0.55，0.85，p = 0.0006)。

T-DM1是一种用于HER2过表达患者在赫赛汀耐药时使用的药物。T-DM1是在研究时起的名字Ado-Trastuzumab Emtansine，最后被确定为Kadcyla。T-DM1是利用HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂Emtansine 结合的耦合类药物。2013年，T-DM1被美国FDA批准使用，但是目前我国尚未批准其上市，所以未进医保。 HER2阳性乳腺癌是一种具有侵袭性的疾病，影响了约15-20％的患者。HER2阳性早期乳腺癌患者若在接受新辅助治疗后未实现病理性完全缓解，可能会导致更差的预后。早期乳腺癌的治疗目标是为患者提供最佳的治愈机会。虽然随着医学的发展，我们离这个目标越来越近，但很多患者从长期来看仍存在复发风险。在术前给予新辅助治疗，是为了缩小肿瘤，并帮助改善手术治疗结局。而作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，在术后给予辅助治疗旨在消除体内任何残余的癌细胞，以降低癌症复发风险。 目前，罗氏已研发了三种创新药物来改善HER2阳性乳腺癌的治疗，其中，T-DM1是一种抗体-药物偶联物（ADC），能直接对HER2阳性癌细胞进行有效治疗，并降低对健康组织的损害。它通过一个稳定接头将两种抗癌特性结合在一起：曲妥珠单抗（Herceptin的活性成分）靶向HER2的特性，和化疗药DM1。T-DM1是目前唯一一个在104个国家（包括美国和欧盟）获批作为单药治疗的ADC，用于曾接受过Herceptin和/或紫杉烷化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。

T-DM1是一种用于HER2过表达患者在赫赛汀耐药时使用的药物。T-DM1是在研究时起的名字Ado-Trastuzumab Emtansine，最后被确定为Kadcyla。是利用HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管蛋白抑制剂Emtansine 结合的耦合类药物。HER2阳性乳腺癌是一种具有侵袭性的疾病，影响了约15-20％的患者。HER2阳性早期乳腺癌患者若在接受新辅助治疗后未实现病理性完全缓解，可能会导致更差的预后。早期乳腺癌的治疗目标是为患者提供最佳的治愈机会。虽然随着医学的发展，我们离这个目标越来越近，但很多患者从长期来看仍存在复发风险。在术前给予新辅助治疗，是为了缩小肿瘤，并帮助改善手术治疗结局。而作为早期乳腺癌完整治疗方案的一部分，在术后给予辅助治疗旨在消除体内任何残余的癌细胞，以降低癌症复发风险。 目前，罗氏已研发了三种创新药物来改善HER2阳性乳腺癌的治疗，包括Herceptin、Perjeta（pertuzumab）和Kadcyla（trastuzumab emtansine）。其中，Kadcyla是一种抗体-药物偶联物（ADC），能直接对HER2阳性癌细胞进行有效治疗，并降低对健康组织的损害。它通过一个稳定接头将两种抗癌特性结合在一起：曲妥珠单抗（Herceptin的活性成分）靶向HER2的特性，和化疗药DM1。Kadcyla是目前唯一一个在104个国家（包括美国和欧盟）获批作为单药治疗的ADC，用于曾接受过Herceptin和/或紫杉烷化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。 作为原研药、特效新药，TDM1的高售价可以说是意料之中。美国原研药Ado-trastuzumab Emtansine (T-DM1 )曲妥珠单抗-美坦新偶联物，规格1为100mg-1瓶/盒 冻干粉，售价为$ 3,205.86 /单位：美元，规格2为160mg-1瓶/盒 冻干粉，售价为$ 5,124.29 /单位：美元。国内没有上市TDM1，更不会入医保。目前TDM1性价比最高的是在土耳其上市的原研药版本，规格有160mg和100mg两种，售价折合人民币分别为8000元和6000元。

罗氏晚期乳腺癌靶向药T-DM1于2013年2月22日获美国FDA批准上市美国食品和药物管理局（FDA）并允许T-DM1用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌。FDA的药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说：“T-DM1是曲妥珠单抗与一个干扰癌细胞生长被称为DM1药连接，”“T-DM1输送药物至癌部位缩小肿瘤，减慢疾病进展和延长生存。是第四个靶向HER2蛋白被批准药物。” T-DM1是一种靶向HER2抗体和微管抑制剂结合物，适用于：作为单药，为有HER2-阳性，转移乳癌，既往接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类，分开或联合应用患者的治疗。患者应有以下任一情况：（1）对转移疾病以前接受治疗；（2）完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。剂量和给药方法（1）只为静脉输注。不要静推注或丸注。不要使用葡萄糖（5%）溶液。（2）T-DM1的推荐剂量是3.6 mg/kg每3周（21-天周期）静脉输注给药直至疾病进展或不能接受毒性。不要给予剂量大于3.6 mg/kg的T-DM1。不要替代T-DM1或用曲妥珠单抗。（3）不良事件的处理（输注相关反应，肝毒性，左心室功能障碍，血小板减少，肺毒性或周围神经病变，可能需要暂时中断，减低剂量，或终止T-DM1治疗。 价格方面，美国原研药，规格1为100mg-1瓶/盒 冻干粉，售价为$ 3,205.86 /单位：美元，规格2为160mg-1瓶/盒 冻干粉，售价为$ 5,124.29 /单位：美元。国内没有上市T-DM1，可以说是“有市无价”。目前T-DM1性价比最高的是在土耳其上市的原研药版本，规格有160mg和100mg两种，售价折合人民币分别为8000元和6000元。

通用名：T-DM1 商品名称：kadcyla 全部名称：T-DM1，曲妥珠单抗-美坦新偶联物，kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine 适应症：适用于HER2阳性转移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类分开或联用患者的治疗。患者应有以下任一情况：(1)对转移疾病以前接受过治疗。(2)完成辅助治疗期间六个月内发生疾病复发。 用法用量：(1)Kadcyla只能作为静脉输液用药，禁止静脉推注或口服，禁止使用葡萄糖溶液稀释。(2) Kayla的推荐剂量是3.6mg/kg，静脉输注，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。禁止用量超过3.6mg/kg，禁止 Kadcyla与曲妥珠单抗相互代替使用。(2)调降kadacyla之后不应该再调升剂量。开始剂量为3.6mg/kg，第一次调降剂量为3mg/kg，第二次调降2.4mg/kg，需要进一步调降剂量时则需停止用药。 不良反应：> 10％（MBC所有等级）恶心（40％）疲劳（36％）肌肉骨骼疼痛（36％）出血（32％）血小板减少症（31％）AST / ALT增加（29％）便秘（27％）头痛（28％）腹泻（24％）鼻出血（23％）周围神经病变（21％）呕吐（19％）腹痛（19％）发火（19％）关节痛（19％）虚弱（18％）咳嗽（18％）口干（17％）肌痛（14％）贫血（14％）口腔炎（14％）失眠（12％）呼吸困难（12％）皮疹（12％） > 10％（EBC所有等级）疲劳（50％）恶心（42％）AST / ALT增加（32％）肌肉骨骼疼痛（30％）血小板减少症（29％）出血（29％）头痛（28％）周围神经病变（28％）关节痛（26％）鼻出血（22％）便秘（17％）肌痛（15％）口腔炎（15％）呕吐（15％）口干（14％）咳嗽（14％）失眠（14％）腹泻（12％）腹痛（11％） > 10％（MBC [3级或4级]）血小板减少症（15％） 1-10％（所有等级）MBC低钾血症（10％）头晕（10％）EBC贫血（10％）发火（10％）头晕（10％）尿路感染（10％） 1-10％（3级或4级）MBCAST / ALT增加（8％）贫血（4.1％）低钾血症（2.7％）疲劳（2.5％）周围神经病变（2.2％）肌肉骨骼疼痛（1.8％）出血（1.8％）腹泻（1.6％）EBC血小板减少症（6％）周围神经病变（1.6％）AST / ALT增加（1.5％） <1％（3年级或4年级）恶心/呕吐（0.8％）头痛（0.8％）呼吸困难（0.8％）关节痛/肌痛（0.6％）恶心（0.5％）便秘（0.4％）虚弱（0.4％）头晕（0.4％）失眠（0.4％）口干（0.4％）口腔炎（0.2％）发热（0.2％）鼻出血（0.2％）咳嗽（0.2％） 注意事项：报告的肝毒性，主要是血清转氨酶浓度无症状，短暂增加的形式；报告肝脏结节再生增生病例; 在诊断为肝脏结节再生性增生时，必须永久停止治疗；发生左心室功能障碍的风险增加；如果患者被诊断为结节性再生性增生，则永久停止治疗；已知造成胎儿伤害和死亡；可能发生肺毒性; 报告肺炎的间质性肺病病例，永久停药；对于辅助治疗中的放射性肺炎患者，治疗应永久停用等级大于或等于3或2级不符合标准治疗；由于晚期恶性肿瘤，并发症和接受同时肺部放射治疗引起的呼吸困难患者可能会增加肺毒性的风险；可能发生输注相关反应（IRR）和/或超敏反应; 暂时中断严重IRR的输注，如果发生危及生命的IRR则永久停止输注；报告血小板减少或血小板计数减少；据报道有出血事件（包括中枢神经系统，呼吸道和胃肠道出血）; 虽然，在某些情况下，患者也接受抗凝治疗，抗血小板治疗或有血小板减少症，但在其他情况下，没有已知的其他风险因素; 谨慎使用这些药剂，并考虑在医疗上需要同时使用时进行额外监测；可能发生周围神经病变；在临床试验期间观察到外渗; 在输液过程中仔细监测输液部位，并告知患者报告任何压痛/发红。 疗效和安全：在991例有HER2-阳性，不能切除局部晚期或转移乳癌患者的一项随机化，多中心，开放试验评价T-DM1的疗效。纳入试验前患者需要以前紫衫烷类和基于曲妥珠单抗治疗。只有既往辅助治疗患者要求在完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。要求乳腺肿瘤样本在一个中央实验室测定显示HER2过度表达被定义为3+ IHC或FISH扩增比例≥ 2.0。患者被随机分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他滨或T-DM1。按世界地区(美国，西欧，其他)，对不能切除局部晚期或转移疾病(0–1，>1)既往化疗方案数和通过研究者确定内脏相比非内脏疾病随机化分层。随机化试验证实KADCYLA-治疗组拉帕替尼加卡培他滨-治疗组比较IRC-评估的无进展生存PFS统计显著改善[风险比(HR) = 0.65，95% CI：0.55，0.77，p < 0.0001]，而中位PFS增加3.2个月(KADCYLA-治疗组中位PFS为9.6个月相比较在拉帕替尼加卡培他滨组为6.4个月)。对研究者评估的PFS结果与IRC-评估的PFS相似。在无进展生存PFS分析时，223例患者已死亡。拉帕替尼加卡培他滨组发生死亡(26%)与T-DM1组(19%)死亡更多，但是中期总生存OS分析结果不符合预先设定的统计显著性停止边界。在第二次中期总生存OS分析时，已发生331次事件。总生存OS符合共-主要终点；在接受T-DM1患者总生存OS显著改善(HR =0.68，95% CI：0.55，0.85，p = 0.0006)。

TDM1是让人眼前一亮的药物。一在于它的药物构造，将靶向与化疗巧妙结合，发挥二者优势，靶向化疗杀伤，疗效倍增同时不良反应也小，着实为患者治疗带来佳音。二在于它的临床疗效，乳腺癌患者生存期的大大延长很大归功于其优秀的靶点HER2，对于此，国内国外一线都会为患者采用曲妥珠单抗的联合治疗。然而待后期耐药后，就出现各种混乱的尝试，也延伸出花样方案如拉帕替尼联合卡培他滨、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合化疗等，也为部分患者延长了生存时间。而TDM1以其独特的作用机理在经典临床试验EMILIA试验中以绝对的优势击败拉帕替尼联合卡培他滨治疗组（PFS 9.6:6.4月）。也因此，在乳腺癌的NCCN指南中，TDM1成为了HER2+乳腺癌曲妥珠单抗耐药后的首选！ 而今年的ASCO上，T-DM1也在向一线甚至是术前化疗开展试验，也获得了不劣效于曲妥珠联合方案的有效率。相信T-DM1将会成为HER2+乳腺癌的治疗福音，也别是对于曲妥珠单抗耐药后的患者值得一试！对于HER2阳性患者来说，一线治疗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶向加化疗效果非常好，但也确实涉及到经济承受能力，而且虽然帕妥珠单抗在中国已经上市，但还没有晚期乳腺癌的适应症，只有作为辅助治疗的适应症，我们还有很长的路要走。对于二线治疗比如小分子络氨酸酶抑制剂，不管是拉帕替尼还是国产的吡咯替尼其实也是非常好的选择，TDM1虽然是国际推荐，但在中国没有上市，所以我们中国的临床实践和国外的指南还是有一定差距。治疗指引或者在临床实证很清楚的告诉我们，如果用曲妥珠单抗或者加上帕妥珠单抗的一线治疗成绩是非常好的，二线治疗没效之后，TDM1也是一个相当好的二线治疗选择。 在药品的选择方面，目前患者选择较多的是土耳其地区上市的TDM1原研药，因为它的性价比是全球最高的，160mg规格的售价折合人民币约8000元，100mg规格的售价折合人民币约6000元。

罗氏的T-DM1（Kadcyla）是第二代抗体偶联药物，是2013年被美国FDA批准上市，是治疗HER2阳性乳腺癌的药物之一。Kadcyla，是一个靶向HER2 抗体药物偶联物 (ADC)，含人源化抗HER2 IgG1曲妥珠单抗(Trastuzumab)和微管抑制剂DM1(美登素maytansine衍生物)，相较于第一代ADC药物，Kadcyla有了以下方面的提高：Kadcyla采用了不可断裂的硫醚连接物(MCC)共价将抗体和毒素连接。研究表明，与二硫化物（可断开）连接的美登素构建体相比，在血液循环中稳定性较好，因此耐受性较好，明显的改善了细胞毒性药物的治疗指数。Kadcyla在靶细胞内吞后，抗体被水解为氨基酸，ADC药物的活性代谢产物为赖氨酸-MCC-DM1，因为其带电亲水性、靶细胞裂解后，不会对周围的细胞产生杀伤作用。   EMILIA结果显示：T-DM1相比于拉帕替尼+卡培他滨，有效率更高（43.6% vs 30.8%）、中位无疾病进展时间PFS更长（9.6个月 vs 6.4个月），中位总生存期OS更长（30.9个月 vs 25.1个月），副作用更小（3-4级不良反应发生率为41% vs 57%）。但Kadcyla并非是完美的，Kadcyla仍采用的是利用抗体上的赖氨酸和活化的羧酸酯连接子通过酰胺键连接。这仍然极大的影响了药物的药代动性质和治疗窗口。  T-DM1注意事项：1、肺毒性：在被诊断有间质性肺病或肺炎患者中永久终止T-DM1。2、输注相关反应，超敏性反应：输注期间和后监视体征和症状。如发生重要输注相关反应或超敏性反应，减慢或中断输注和给予适当医学治疗。对危及生命输注相关反应永久终止T-DM1。3、血小板减少：每次给予T-DM1前监视血小板计数。适当时调整剂量。4、神经毒性：监视体征和症状。对经受3或4级周围神经病变患者暂时不用给药。5、HER2检验：由有测试能力的实验室用FDA批准的检验进行检验。

曲妥珠单抗-美坦新偶联物（ado-trastuzumab emtansine）以商品名kadcyla销售，缀合物缩写为T-DM1，代号为PRO132365。是由罗氏的子公司基因泰克（Genentech）开发的，由Lonza生产。美国食品和药物管理局（FDA）于2013年2月22日批准T-DM1上市销售。T-DM1被批准用于治疗先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷（紫杉醇或多西紫杉醇）治疗的患者的HER2阳性转移性乳腺癌（mBC ），并且已经接受过mBC治疗或在辅助治疗的六个月内发生肿瘤复发。 相关的临床试验显示，接受赫赛汀、紫杉醇治疗后失败的晚期HER2阳性乳腺癌患者、接受T-DM1治疗、与拉帕替尼联合希罗达治疗的临床试验中，结果显示：T-DM1相比于拉帕替尼联合希罗达，有效率更高（43.6% vs 30.8%）、中位无疾病进展生存时间更长（9.6个月 vs 6.4个月），疾病进展后对照组允许交叉到T-DM1组，但是即便如此，T-DM1组的中位总生存时间依然更长（29.9个月 vs 25.9个月），副作用更小（3-4级不良反应发生率为41% vs 57%）。 另一项在已经接受过赫赛汀、紫杉醇、拉帕替尼治疗的HER2扩增阳性的晚期乳腺癌患者，一组接受T-DM1治疗，一组由主管医生根据病人情况随便挑其他药物的临床试验中显示，T-DM1组中位无疾病进展生存时间更长（6.2个月 vs 3.3个月）、中位总生存时间也更长（22.7个月 vs 15.8个月）、副作用更小（3-4级不良反应发生率32% vs 43%）。

帕妥珠单抗是一种称为单克隆抗体的抗癌药物。它通过靶向HER2蛋白而起作用，但与曲妥珠单抗以不同的方式起作用。我们从研究中得知，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合使用可能比单独使用其中一种效果要更好。T-DM1是曲妥珠单抗和称为“DM1”的化疗药物的组合。作用机制是曲妥珠单抗发现癌细胞并将DM1递送给它们，将DM1释放到Her-2过度表达的肿瘤细胞内，对曲妥珠单抗耐药后的复发或晚期乳腺癌仍有效。这种药物被称为缀合单克隆抗体。研究人员认为，单独使用TDM1或与帕妥珠单抗联合使用可能对HER2阳性乳腺癌患者有效。如果是使用过曲妥珠单抗的患者可选择：1.T-DM1;2.拉帕替尼+卡培他滨;3.拉帕替尼+曲妥珠单抗;4.卡培他滨+曲妥珠单抗;5.曲妥珠单抗+其它药物。 HER2是肺癌明确的驱动基因之一，也是很多耐药的继发原因。形式上又分HER2突变和HER2扩增，但对于这个靶点的用药，既往就是采用阿法替尼、曲妥珠单抗这类药物对付，但有效率不是很高。而在2017年报告了T-DM1在HER2扩增及突变的有效率后，该药一举成为NCCN指南中HER2突变的首选推荐药物。也是此类患者值得期待的靶药。治疗HER2突变的有效率为44%，治疗HER2 3+扩增的有效率为20%。而该药的上市还可以造福一类人群，就是HER2阳性的乳腺癌患者。T-DM1在国外是曲妥珠单抗耐药后治疗首选。T-DM1这个药骨骼清奇，是靶向与化疗的偶联物，秉承两方优势，既能靶向HER2靶点，又能进行化疗杀伤。T-DM1首先在乳腺癌中获得HER2+后线治疗的王牌地位，于2013年2月获得FDA批准T-DM1用于治疗之前接受过曲妥珠单抗和紫杉类化疗失败的HER2阳性乳腺癌患者。

随着社会的进步，工作和生活节奏的加快，癌症也离我们越来越近，而乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，发病率也原来越高。很多乳腺癌确诊乳腺癌的患者不免都担心如何能够更好的控制肿瘤，降低复发几率。所以，医学界对于乳腺癌的研究也越来越多，越来越多的新药也逐渐面向患者。罗氏作为医药大企，不断在进行新药的研发，就在前不久，又一款抗癌注射用新药推出：曲妥珠单抗-美坦新偶联物，商品名为KADCYLA，主要成分是TDM-1。T-DM1是由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用，作为单药，适用于有HER2-阳性转移乳癌，既往接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类，分开或联合应用患者的治疗。患者应有以下任一情况：（1）对转移疾病以前接受治疗，（2）完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。由此可见T-DM1主要用药治疗适应症是乳腺癌，对于许多有转移性难治疗的HER2阳性乳腺癌患者有着非常不错的治疗效果。 2013年，乳腺癌的靶向药物T-DM1获美国FDA批准上市，适应症为：单药用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。2019年3月，它又获得中国国家药品监督管理局（NMPA）提交上市的申请。由于T-DM1是注射用药，所以往往我们在治疗期间还会有许多额外的副作用产生，所以患者及其家属一定要注意观察患者的身体状况，T-DM1出现了严重的副作用和并发症的话一定要及时联系咨询自己的主治医生。

在乳腺癌HER2 靶向治疗领域，目前已有四种药物被 FDA 批准用于治疗转移性乳腺癌：曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗以及曲妥珠 -DM1 偶联物（T-DM1）。T-DM1是一种新型抗体-药物偶联物,具有曲妥珠单抗类似的生物活性,可特异性的将强效抗微管药物DM1释放至Her-2过表达的肿瘤细胞内。 那么，T-DM1对乳腺癌有效果吗？ 2013年2月22日T-DM1经FDA 批准用于治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的最新靶向药，主要是用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者。ASCO 2014 年发布的临床实践指南中，建议 HER-2 阳性的 MBC 一线治疗方案为「曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 + 紫杉醇类抗肿瘤药物」的联合方案，二线治疗方案可选择 T-DM1。EMILIA 研究结果显示，使用曲妥珠单抗为基础的方案治疗不到 12 个月便复发的患者，可选用 T-DM1 作为一线治疗用药。针对 HER2阳性的复发转移性乳腺癌患者，对比使用「曲妥珠单抗+紫杉醇」（TH）一线治疗和 T-DM1一线治疗, T-DM1能够获得更长的无进展生存期（PFS），数据分别为 9.2 月和14.1 月，且具有良好的安全性。另外，一项 IIa 期临床试验结果称，T-DM1 联合帕妥珠单抗可以获得更佳的疗效，治疗方案的总体反应率是 57%，PFS 为 7.7 个月，据此可列为复发转移性乳腺癌患者的一线治疗方案。 T-DM1 作为第一个成功上市的药物与抗体偶联物，不仅获得了良好的治疗效果，毒性反应也较少，患者更能耐受。在 MARIANNE 研究中，没有患者发生粒缺发热，发生 3 级以上不良反应的比率仅为 0.3%。 因此，总体来讲，在已经接受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类化疗无效的乳腺癌患者中，T-DM1的效果是值得期待的，不但有效率高，而且副作用小、安全性高。T-DM1是HER2阳性乳腺癌患者康复的新希望，希望越来越多的乳腺癌从中受益。

曲妥珠单抗-美坦新偶联物（ado-trastuzumab emtansine）以商品名Kadcyla销售，缀合物缩写为T-DM1，代号为PRO132365。是由罗氏的子公司基因泰克（Genentech）开发的，由Lonza生产。美国食品和药物管理局（FDA）于2013年2月22日批准Kadcyla上市销售。T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）被批准用于治疗先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷（紫杉醇或多西紫杉醇）治疗的患者的HER2阳性转移性乳腺癌（mBC ），并且已经接受过mBC治疗或在辅助治疗的六个月内发生肿瘤复发。 美坦新偶联物（TDM-1)也就是KADCYLA是由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用，作为单药，适用于有HER2-阳性转移乳癌，既往接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类，分开或联合应用患者的治疗。患者应有以下任一情况：（1）对转移疾病以前接受治疗，（2）完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。由此可见KADCYLA(TDM-1)主要用药治疗适应症是乳腺癌，对于许多有转移性难治疗的HER2阳性乳腺癌患者有着非常不错的治疗效果，但是由于该药是注射用药，所以往往我们在治疗期间还会有许多额外的副作用产生，所以患者及其家属一定要注意观察患者的身体状况，出现了严重的副作用和并发症的话一定要及时联系咨询自己的主治医生。 遗憾的是，TDM1在中国并未批准上市，T-DM1在中国的价格也无从说起。国内患者可以选择土耳其地区上市的TDM1原研药，它的性价比是全球最高的。

曲妥珠单抗-美坦新偶联物（ado-trastuzumab emtansine）以商品名kadcyla销售，缀合物缩写为T-DM1，代号为PRO132365。是由罗氏的子公司基因泰克（Genentech）开发的，由Lonza生产。美国食品和药物管理局（FDA）于2013年2月22日批准T-DM1上市销售。T-DM1（ado-trastuzumab emtansine）被批准用于治疗先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷（紫杉醇或多西紫杉醇）治疗的患者的HER2阳性转移性乳腺癌（mBC ），并且已经接受过mBC治疗或在辅助治疗的六个月内发生肿瘤复发。 相关的临床试验显示，接受赫赛汀、紫杉醇治疗后失败的晚期HER2阳性乳腺癌患者、接受T-DM1治疗、与拉帕替尼联合希罗达治疗的临床试验中，结果显示：T-DM1相比于拉帕替尼联合希罗达，有效率更高（43.6% vs 30.8%）、中位无疾病进展生存时间更长（9.6个月 vs 6.4个月），疾病进展后对照组允许交叉到T-DM1组，但是即便如此，T-DM1组的中位总生存时间依然更长（29.9个月 vs 25.9个月），副作用更小（3-4级不良反应发生率为41% vs 57%）。另一项在已经接受过赫赛汀、紫杉醇、拉帕替尼治疗的HER2扩增阳性的晚期乳腺癌患者，一组接受T-DM1治疗，一组由主管医生根据病人情况随便挑其他药物的临床试验中显示，T-DM1组中位无疾病进展生存时间更长（6.2个月 vs 3.3个月）、中位总生存时间也更长（22.7个月 vs 15.8个月）、副作用更小（3-4级不良反应发生率32% vs 43%）。由此可见，乳腺癌的靶向药物T-DM1疗效显著，值得患者选择。除了乳腺癌外，对于携带HER2基因20号外显子插入突变、HER2基因扩增的肺癌患者，T-DM1也有一定的疗效。具体使用，还是应该根据主管医生的详细评估而定，建议患者不要随便使用药物。

曲妥珠单抗-美坦新偶联物（ado-trastuzumab emtansine）以商品名Kadcyla销售，缀合物缩写为T-DM1，代号为PRO132365。T-DM1是由罗氏的子公司基因泰克（Genentech）开发的，由Lonza生产。美国食品和药物管理局（FDA）于2013年2月22日批准T-DM1上市销售。T-DM1被批准用于治疗先前接受曲妥珠单抗和紫杉烷（紫杉醇或多西紫杉醇）治疗的患者的HER2阳性转移性乳腺癌（mBC ），并且已经接受过mBC治疗或在辅助治疗的六个月内发生肿瘤复发。 国内方面，2019年3月，T-DM1获得中国国家药品监督管理局（NMPA）提交上市的申请。截止目前，T-DM1未在国内正式获批上市。 T-DM1是由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。作为单药，T-DM1适用于有HER2-阳性转移乳癌，既往接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类，分开或联合应用患者的治疗。患者应有以下任一情况：（1）对转移疾病以前接受治疗，（2）完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。由此可见T-DM1主要用药治疗适应症是乳腺癌，对于许多有转移性难治疗的HER2阳性乳腺癌患者有着非常不错的治疗效果。但是由于T-DM1是注射用药，所以往往我们在治疗期间还会有许多额外的副作用产生，所以患者及其家属一定要注意观察患者的身体状况，使用T-DM1出现了严重的副作用和并发症的话一定要及时联系咨询自己的主治医生。

通用名：T-DM1 商品名称：kadcyla 全部名称：T-DM1，曲妥珠单抗-美坦新偶联物，kadcyla，Ado-trastuzumab emtansine 适应症：适用于HER2阳性转移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类分开或联用患者的治疗。患者应有以下任一情况：(1)对转移疾病以前接受过治疗。(2)完成辅助治疗期间六个月内发生疾病复发。 用法用量：(1)Kadcyla只能作为静脉输液用药，禁止静脉推注或口服，禁止使用葡萄糖溶液稀释。(2) Kayla的推荐剂量是3.6mg/kg，静脉输注，每3周1次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。禁止用量超过3.6mg/kg，禁止 Kadcyla与曲妥珠单抗相互代替使用。(2)调降kadacyla之后不应该再调升剂量。开始剂量为3.6mg/kg，第一次调降剂量为3mg/kg，第二次调降2.4mg/kg，需要进一步调降剂量时则需停止用药。 不良反应：> 10％（MBC所有等级）恶心（40％）疲劳（36％）肌肉骨骼疼痛（36％）出血（32％）血小板减少症（31％）AST / ALT增加（29％）便秘（27％）头痛（28％）腹泻（24％）鼻出血（23％）周围神经病变（21％）呕吐（19％）腹痛（19％）发火（19％）关节痛（19％）虚弱（18％）咳嗽（18％）口干（17％）肌痛（14％）贫血（14％）口腔炎（14％）失眠（12％）呼吸困难（12％）皮疹（12％） > 10％（EBC所有等级）疲劳（50％）恶心（42％）AST / ALT增加（32％）肌肉骨骼疼痛（30％）血小板减少症（29％）出血（29％）头痛（28％）周围神经病变（28％）关节痛（26％）鼻出血（22％）便秘（17％）肌痛（15％）口腔炎（15％）呕吐（15％）口干（14％）咳嗽（14％）失眠（14％）腹泻（12％）腹痛（11％） > 10％（MBC [3级或4级]）血小板减少症（15％） 1-10％（所有等级）MBC低钾血症（10％）头晕（10％）EBC贫血（10％）发火（10％）头晕（10％）尿路感染（10％） 1-10％（3级或4级）MBCAST / ALT增加（8％）贫血（4.1％）低钾血症（2.7％）疲劳（2.5％）周围神经病变（2.2％）肌肉骨骼疼痛（1.8％）出血（1.8％）腹泻（1.6％）EBC血小板减少症（6％）周围神经病变（1.6％）AST / ALT增加（1.5％） <1％（3年级或4年级）恶心/呕吐（0.8％）头痛（0.8％）呼吸困难（0.8％）关节痛/肌痛（0.6％）恶心（0.5％）便秘（0.4％）虚弱（0.4％）头晕（0.4％）失眠（0.4％）口干（0.4％）口腔炎（0.2％）发热（0.2％）鼻出血（0.2％）咳嗽（0.2％） 注意事项：报告的肝毒性，主要是血清转氨酶浓度无症状，短暂增加的形式；报告肝脏结节再生增生病例; 在诊断为肝脏结节再生性增生时，必须永久停止治疗；发生左心室功能障碍的风险增加；如果患者被诊断为结节性再生性增生，则永久停止治疗；已知造成胎儿伤害和死亡；可能发生肺毒性; 报告肺炎的间质性肺病病例，永久停药；对于辅助治疗中的放射性肺炎患者，治疗应永久停用等级大于或等于3或2级不符合标准治疗；由于晚期恶性肿瘤，并发症和接受同时肺部放射治疗引起的呼吸困难患者可能会增加肺毒性的风险；可能发生输注相关反应（IRR）和/或超敏反应; 暂时中断严重IRR的输注，如果发生危及生命的IRR则永久停止输注；报告血小板减少或血小板计数减少；据报道有出血事件（包括中枢神经系统，呼吸道和胃肠道出血）; 虽然，在某些情况下，患者也接受抗凝治疗，抗血小板治疗或有血小板减少症，但在其他情况下，没有已知的其他风险因素; 谨慎使用这些药剂，并考虑在医疗上需要同时使用时进行额外监测；可能发生周围神经病变；在临床试验期间观察到外渗; 在输液过程中仔细监测输液部位，并告知患者报告任何压痛/发红。 疗效和安全：在991例有HER2-阳性，不能切除局部晚期或转移乳癌患者的一项随机化，多中心，开放试验评价T-DM1的疗效。纳入试验前患者需要以前紫衫烷类和基于曲妥珠单抗治疗。只有既往辅助治疗患者要求在完成辅助治疗期间或6个月内疾病复发。要求乳腺肿瘤样本在一个中央实验室测定显示HER2过度表达被定义为3+ IHC或FISH扩增比例≥ 2.0。患者被随机分配(1:1)接受拉帕替尼加卡培他滨或T-DM1。按世界地区(美国，西欧，其他)，对不能切除局部晚期或转移疾病(0–1，>1)既往化疗方案数和通过研究者确定内脏相比非内脏疾病随机化分层。随机化试验证实KADCYLA-治疗组拉帕替尼加卡培他滨-治疗组比较IRC-评估的无进展生存PFS统计显著改善[风险比(HR) = 0.65，95% CI：0.55，0.77，p < 0.0001]，而中位PFS增加3.2个月(KADCYLA-治疗组中位PFS为9.6个月相比较在拉帕替尼加卡培他滨组为6.4个月)。对研究者评估的PFS结果与IRC-评估的PFS相似。在无进展生存PFS分析时，223例患者已死亡。拉帕替尼加卡培他滨组发生死亡(26%)与T-DM1组(19%)死亡更多，但是中期总生存OS分析结果不符合预先设定的统计显著性停止边界。在第二次中期总生存OS分析时，已发生331次事件。总生存OS符合共-主要终点；在接受T-DM1患者总生存OS显著改善(HR =0.68，95% CI：0.55，0.85，p = 0.0006)。