广谱抗癌药拉罗替尼和恩曲替尼究竟有何不同？

精准医疗时代的到来，不仅为EGFR等“常见靶点”带来了胜利的曙光，“罕见靶点“的难关也逐渐被攻克。NTRK的出现迅速火遍癌友圈，开启了泛癌种治疗的新篇章！NTRK是一种非常罕见的靶点，涉及NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码合成神经营养蛋白受体TRKA、TRKB和TRKC。针对这一“钻石”靶点，“治愈系”广谱抗癌神药，拉罗替尼和恩曲替尼是如何在众多药物中脱颖而出的呢？

Rozlytrek (entrectinib,恩曲替尼)和Vitrakvi (larotrectinib,拉罗替尼)是一种激酶抑制剂，用于治疗12岁及以上患有实体瘤的儿童和成年患者，这些实体瘤具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合，没有已知的获得性耐药突变。恩曲替尼还用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。

2018年11月26日，FDA加速批准拉罗替尼上市，用于治疗NTRK融合突变的局部晚期或转移性实体瘤成人和儿童患者。紧随其后，2019年8月15日，FDA加速批准了恩曲替尼上市，用于治疗12岁及以上的NTRK融合阳性成人及儿童患者。

同为NTRK融合阳性突变的靶向药，拉罗替尼和恩曲替尼有什么区别?

拉罗替尼（Vitrakvi ，larotrectinib）

拉罗替尼是第一种获批用于治疗NTRK基因融合实体瘤的口服酪氨酸激酶抑制剂，它适用于所有类型实体瘤（无论其原发位置如何）。NTRK基因融合是一种染色体异常，由NTRK基因与另一段不相关的基因结合而成，而后转译并生成异常的TRK蛋白。它能特异性清除NTRK融合基因，抑制TRK蛋白的生成，进而靶向性抑制癌细胞增殖生长。

Larotrectinib（拉罗替尼）在3项单臂试验中对176例患者进行了研究，最终于2018年11月获得FDA加速批准。通过实体肿瘤反应评价标准(RECIST) v1.1评估了前55例患者总缓解率的主要终点。纳入试验的患者年龄范围为4个月至76岁。总缓解率为75%，中位显效时间为1.8个月。数据截止时，中位缓解持续时间未达到。

临床研究显示，无论是治疗哪种实体肿瘤，拉罗替尼都表现出了很好的治疗效果。其中，22%的患者肿瘤完全消失，53%的患者肿瘤缩小30%以上。研究显示，拉罗替尼不仅对肺部原发病灶治疗效果很好，还可以控制肺癌的脑转移。并且，拉罗替尼的持续有效时间也很长。88%的患者有效时间超过了6个月，75%的患者有效时间超过了1年。

用法用量：

体表面积至少为1.0平方米的成人和儿童患者，Vitrakvi（拉罗替尼）的推荐剂量：每日两次，口服100毫克。体表面积小于1.0 平方米的儿童患者，推荐剂量为100mg /㎡，每日两次，口服。

拉罗替尼常见的副作用包括：疲劳，恶心，头晕，呕吐，贫血，AST（谷草转氨酶）升高，ALT（谷丙转氨酶）升高，咳嗽，便秘，腹泻，发烧，四肢肿胀/疼痛，腹痛，头痛，呼吸急促，体重增加，关节疼痛，肌肉疼痛，肌无力，背痛，食欲不振，高血压等。

恩曲替尼（Rozlytrek，entrectinib）

恩曲替尼是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向治疗携带NTRK1/2/3、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性CNS（中枢神经系统）疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性。

在4项剂量发现和活性评估试验中研究了恩曲替尼（Entrectinib）的治疗效果。对前54例成年患者进行了NTRK基因融合肿瘤的疗效分析，总缓解率为57%(完全缓解为7.4%，部分缓解为50%)。缓解持续时间从2.8个月到26.0个月不等。

在51例ROS1阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者中，结果显示，总缓解率为78%，55%的患者缓解持续时间超过12个月。

Rozlytrek（恩曲替尼）治疗ROS1阳性非小细胞肺癌的推荐剂量：每天一次，口服600毫克。Rozlytrek治疗NTRK基因融合阳性实体肿瘤的成人推荐剂量：每天一次，口服600毫克。推荐剂量基于体表面积计算。

其常见的副作用包括：疲劳，便秘，味觉变化，液体滞留/肿胀（水肿），头晕，腹泻，恶心，触觉受损，呼吸急促，肌肉疼痛，认知障碍，体重增加，咳嗽，呕吐，发烧，关节痛，视力障碍，光敏感，双倍视野，输卵管损伤等。

拉罗替尼和恩曲替尼备受关注，这两种药物在治疗效果上谁更出色？

与拉罗替尼不同，恩曲替尼是一款多靶点抑制剂，可以靶向NTRK、ROS1及ALK靶点。这样的特点使得恩曲替尼的应用范围更加广泛，有潜力为更多患者带来治疗的希望。此外，恩曲替尼的入脑性很好，对于难治的中枢神经系统肿瘤同样有良好的治疗效果。

从数据上来看，两款药物的缓解率不同，拉罗替尼的缓解率高于恩曲替尼，但由于二者研究的肿瘤类型、患者数量以及其他因素并不完全一致，使得两种药物不能简单的进行横向比较。

最新的非小细胞肺癌 NCCN指南更新包括larotrectinib（拉罗替尼）和entrectinib（恩曲替尼）作为NTRK基因融合的晚期或转移性疾病患者的一线和后续治疗选择。恩曲替尼也被作为治疗ROS1重排阳性患者的治疗选择。对于具有非特异性组织学的软组织肉瘤亚型患者，在NCCN指南中也可以找到关于拉罗替尼的建议。

参考资料：

Larotrectinib and Entrectinib: TRK Inhibitors for the Treatment of Pediatric and Adult Patients With NTRK Gene Fusion.

ROZLYTREK VS. VITRAKVI