达雷木单抗—首个上市治疗多发性骨髓瘤的单抗药物

多发性骨髓瘤（MM），是一种浆细胞恶性增殖性血液系统疾病，疾病特征是骨髓中的浆细胞像肿瘤细胞一样无限制地增生，且大部分病例伴有单克隆免疫球蛋白分泌，最终导致器官或组织损伤。骨痛、贫血、乏力是MM患者初诊时最常见的症状。MM在中国发病率已超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤第二位，占所有恶性肿瘤的1.6%，占血液肿瘤的10%，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁。

为了治疗和控制这个疾病，21世纪后已有多个MM新药问世，FDA批准的治疗多发性骨髓瘤的药物可分为五类：1.免疫调节类，如来那度胺；2.蛋白酶抑制剂，如硼替佐米；3.组蛋白脱乙酰酶抑制剂类，如帕比司他；4.传统化疗类和激素类药物；5.单抗类药物，如达雷木单抗。其中，达雷木单抗应运而生。

达雷木单抗由强生旗下杨森公司研制开发，于2015年11月通过优先评审获得FDA批准上市，商品名为“Darza-lex”。达雷木单抗是强生首个上市的治疗MM的单克隆抗体药物，自2015年上市以来，随着适应症不断增大，成长速度较快[1]。

达雷木单抗为什么能抑制肿瘤的发展？

达雷木单抗是用于治疗多发性骨髓瘤的单抗类药物。该产品是一种抗CD38的单克隆抗体，在淋巴样细胞、髓样细胞和其他非造血组织细胞表面，CD38呈现低表达，但在恶性浆细胞如骨髓瘤细胞表面，CD38呈现高表达。凭借这一特点，CD38成为治疗MM的热门靶点。达雷木单抗靶向结合多发性骨髓瘤细胞表面高度表达的跨膜胞外酶CD38分子，通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速死亡从而抑制肿瘤的发展，控制病情的恶化。

达雷木单抗优势与安全性

达雷木单抗临床主要用于单药四线治疗接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂治疗的复发多发性骨髓瘤患者。基于III期临床研究COLUMBA（MMY3012）和II期临床研究PLEIADES（MMY2040）得出了疗效和安全性数据。COLUMBA是一项随机开放标签研究，在先前接受过至少3种治疗方案（包括蛋白酶体抑制剂[PI]、免疫调节剂[IMiD]）或对PI和IMiD均难治的MM患者中开展，比较了Darzalex SC与Darzalex IV制剂用于单药治疗的非劣效性。有研究在106例患者中给予单药治疗，评价了达雷木单抗在有复发或难治性MM患者曾接受至少3项以前一线治疗包括一个蛋白质抑制剂和一个免疫调节剂或患者对一个蛋白体抑制剂和一个免疫调节剂双重难治性方面的可治性。另有研究评价了达雷木单抗单药治疗有复发或难治性MM患者曾接受至少两个不同的细胞减量治疗方面的优越性。

结果显示，Darzalex SC制剂与Darzalex IV制剂在药效（总缓解率：41% vs 37%，比值=1.11，95%CI:0.89-1.37）和药代动力学方面（Daratumumab谷浓度[Ctrough]：499mg/mL vs 463mg/mL，比值=108%，90%CI:90%-122%）具有非劣效性，同时给药耗时更短（5分钟 vs 3小时以上）、系统性给药相关反应（ARR）发生率更低（13% vs 34%）[2]。

在490例接受Darzalex SC制剂作为单药治疗或联合治疗的汇总安全性人群中，ARR发生率为11%。Darzalex IV制剂与Darzalex SC制剂在其他方面的安全性概况相似。II期PLEIADES研究评估了Darzalex SC制剂在联合治疗中的疗效和安全性。在新诊断的、不符合移植资格的MM患者中，Darzalex SC制剂与硼替佐米+马法兰+泼尼松联合用药方案（D-VMP）的疗效得到了证实。此外，在先前接受过一种治疗方案的复发或难治性MM患者中，Darzalex SC制剂与来那度胺和地塞米松联合用药方案（D-Rd）的疗效也得到了证实。

2016年11月Darzalex被FDA批准联合地塞米松、来那度胺或硼替佐米二线治疗多发性骨髓瘤。2017年6月被FDA批准联合地塞米松、泊马度胺三线治疗多发性骨髓瘤。2017年11月，强生向FDA提交了Darzalex联合硼替佐米、马法兰及泼尼松用于不适合自体干细胞移植的新诊多发性骨髓瘤患者的治疗，现已成为一线治疗的药物。

哪些人适用达雷木单抗？

用于多发性骨髓瘤的治疗（包括新诊断的多发性骨髓瘤以及复发/难治性多发性骨髓瘤）

1、新诊断的多发性骨髓瘤： （1）与硼替佐米，美法仑和泼尼松联合用于不适合自体干细胞移植（ASCT）的患者新诊断的多发性骨髓瘤 （2）与来那度胺和小剂量地塞米松联用可用于新诊断为不适合ASCT的多发性骨髓瘤 （3）与硼替佐米，沙利度胺和泼尼松联用可用于新确诊为ASCT的多发性骨髓瘤

2、复发/难治性多发性骨髓瘤： （1）对于接受至少3种疗法（包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）或对PI和IMiD双重耐药）的多发性骨髓瘤患者，可以单药治疗 （2）与硼替佐米和小剂量地塞米松联合治疗至少接受过1次治疗的多发性骨髓瘤 （3）与来那度胺和小剂量地塞米松联用可治疗至少接受过1次治疗的多发性骨髓瘤 （4）与泊马利度胺和小剂量地塞米松联合适用于既往接受至少2种治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的多发性骨髓瘤患者

达雷木单抗正确用法用量

达雷木单抗通过IV（静脉）注入静脉，推荐剂量为16 mg / kg静脉注射（按实际体重计算）。

（一）新诊断的多发性骨髓瘤：

1.与硼替佐米，美法仑和泼尼松联合治疗 第1-6周：每周一次IV16 mg / kg(共6剂) 第7-54周：每3周IV16 mg / kg(共16剂); 第55周开始直至疾病进展：每4周IV16 mg / kg; 2.与来那度胺和地塞米松联合治疗 第1-8周：每周一次IV16 mg / kg(共8剂) 第9-24周：每2周IV16 mg / kg(共8剂); 第25周开始，直至疾病进展：每4周IV16 mg / kg 3.与硼替佐米，沙利度胺和地塞米松联合治疗 诱导期(第1-8周)：每周一次IV16 mg / kg(共8剂) 诱导期(第9-16周)：每2周IV16 mg / kg(共4剂);停止大剂量化疗和ASCT（自体造血干细胞移植）的治疗 合并(第1-8周)：每2周IV16 mg / kg(共4剂);在ASCT之后重新开始治疗后的第1周，每两周给药一次

（二）复发/难治性多发性骨髓瘤

1.单一疗法 第1-8周：每周一次IV16 mg / kg(共8剂) 第9-24周：每2周IV16 mg / kg(共8剂); 第25周开始，直至疾病进展：每4周IV16 mg / kg; 2.与硼替佐米和地塞米松联合治疗 第1-9周：每周一次IV16 mg / kg(共9剂) 第10-24周：每3周IV16 mg / kg(共5剂); 第25周开始，直至疾病进展：每4周IV16 mg / kg; 3.与来那度胺和地塞米松联合治疗 第1-8周：每周一次IV16 mg / kg(共8剂) 第9-24周：每2周IV16 mg / kg(共8剂); 第25周开始，直至疾病进展：每4周IV16 mg / kg; 4.与泊马利度胺和地塞米松联合治疗 第1-8周：每周一次IV16 mg / kg 第9-24周：每2周IV16 mg / kg(共8剂); 第25周开始，直至疾病进展：每4周IV16 mg / kg;

达雷木单抗前景

达雷木单抗的潜在适应症还包括各种白血病和淋巴瘤，2018年，达雷木单抗成功治疗了一例25岁青年男性急性混合细胞白血病异基因造血干细胞移植后复发的案例，为白血病移植后复发提供了一种有效的治疗手段[3]。

达雷木单抗是第一个被FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤的单克隆抗体药物。此前，达雷木单抗已获得FDA“突破性疗法”、“优先审批”和“孤儿药”等三重优先资格，因而达雷木单抗的潜力与前景都是很乐观的。美国顶级重疾医疗服务机构MORE Health爱医传递提出的临床试验数据表明达雷木单抗联合雷纳度胺及地塞米松治疗后，43.1%的多发性骨髓瘤患者取得完全缓解，而对照组(雷纳度胺+地塞米松)的完全缓解率仅为19.2%。由此可见，达雷木单抗将会成为治疗多发性骨髓瘤的标准疗法。

一位64岁的男患者体检发现IgA Cap副蛋白水平过高，随即接受了相关检查确诊病情，证实患上MM。初期，该患者接受的是传统化疗药物配以来那度胺及地塞米松治疗，用药4至5个疗程后，接受自体干细胞移植，病情一度受到控制。一年以后，患者的副蛋白水平又再度回升，在接受过FISH检查，发现染色体17p出现缺失，于是处方靶向药物泊马度胺，再次成功控制病情。半年后，患者的病情再次复发，医生决定单独处方新类型靶向药物达雷木单抗作治疗，用药一年后，体内的副蛋白跌至无法测量的水平，达到严格完全反应（stringent complete response, SCR）的标准，属于治疗极高的成效，患者的病情维持稳定的时间和寿命都获得了延长。这项临床试验，展现了达雷木单抗在治疗多发性骨髓瘤疾病方面优越的前景[4]。

由上图得出达雷木单抗显著延长了MM患者的总生存期。

参考国外文献： [1]Concepción Fernández-Rodríguez, Antonio Salar, Alfons Navarro et al. Antitumor activity of the combination of bendamustine with vorinostat in diffuse large B-cell lymphoma cells[J]  Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, 2015, 15 [2]Systemic treatment of a patient with relapsed and refractory extranodal NK/T‐cell lymphoma （ENKL） and meningeosis leukemica with daratumumab[J] . Stefanie Aeppli,Christoph Driessen,Lukas Graf,Felicitas Hitz.  Hematological Oncology . 2018 (4) [3]Anti-leukemic effects of all-trans retinoic acid in combination with Daratumumab in acute myeloid leukemia.[J] . Buteyn Nathaniel J,Fatehchand Kavin,Santhanam Ramasamy,Fang Huiqing,Dettorre Gino M,Gautam Shalini,Harrington Bonnie K,Henderson Sally E,Merchand-Reyes Giovanna,Mo Xiaokui,Benson Don M,Carson William E,Vasu Sumithira,Byrd John C,Butchar Jonathan P,Tridandapani Susheela.  International immunology . 2018 (8) [4]Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma （SIRIUS）: an open-label, randomised, phase 2 trial[J] . Sagar Lonial,Brendan M Weiss,Saad Z Usmani,Seema Singhal,Ajai Chari,Nizar J Bahlis,Andrew Belch,Amrita Krishnan,Robert A Vescio,Maria Victoria Mateos,Amitabha Mazumder,Robert Z Orlowski,Heather J Sutherland,Joan Bladé,Emma C Scott,Albert Oriol,Jesus Berdeja,Mecide Gharibo,Don A Stevens,Richard LeBlanc,Michael Sebag,Natalie Callander,Andrzej Jakubowiak,Darrell White,Javier de la Rubia,Paul G Richardson,Steen Lisby,Huaibao Feng,Clarissa M Uhlar,Imran Khan,Tahamtan Ahmadi,Peter M.  The Lancet . 2016 (1002)

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