Darovasertib/克唑替尼治疗预处理的转移性葡萄膜黑色素瘤效果良好

一项1/2期试验结果显示，darovasertib（IDE-196）联合克唑替尼（crizotinib，Xalkori）疗法在重度预处理的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中产生了令人鼓舞的疗效。

葡萄膜黑色素瘤是一种眼内肿瘤，发病率高，且易发生转移，预后较差，其发病机制是调控细胞分裂的GNA11和GNAQ基因发生突变，导致有丝分裂原活化蛋白激酶的激酶异常激活；darovasertib是一类强效、高选择性蛋白激酶C（PKC）抑制剂，可作用于GNA11和GNAQ下游，有效抑制丝裂原活化蛋白激酶的活性。

试验中所有16名可评估的患者都出现了明显的肿瘤萎缩，疾病控制率为100%。此外，研究人员报告说，总体缓解率为31%，其中4名患者获得了确认的部分缓解（PR）。到目前为止，没有患者在第二次扫描前退出治疗。在超过2次基线扫描的患者中，46%的人出现了超过30%的肿瘤缩小，其中包括一个未经确认的PR，需要再次进行肿瘤评估。

转移性葡萄膜黑色素瘤或GNAQ/GNA11实体瘤患者目前没有任何FDA批准的疗法。Darovasertib是一种小分子和潜在的第一类PKC抑制剂，与克唑替尼一起使用可能有助于满足这一临床未满足的需求。

截至2021年11月25日，该试验共招募了22名患者，其中91%的患者以前接受过治疗，59%的患者以前接受过2次及以上的治疗。16名可评估的患者接受了1次或更多的肿瘤扫描，6名患者目前正在等待接受第一次扫描。此外，13名患者接受了2次或更多的扫描以确定潜在的缓解。该试验的招募工作正在进行中。

IDEAYA生物科学公司总裁兼首席执行官Yujiro S. Hata表示：“这些数据为PKC和cMET合成致死性组合提供了临床概念证明。我们期待着在其他潜在的肿瘤环境中对这种新型PKC和cMET合成致死性组合进行探索性评估，包括GNAQ/11皮肤黑色素瘤以及MET扩增和MET高表达肿瘤。”

该组合安全性可控，严重不良反应（AEs）发生率低。大多数治疗相关的AEs（TRAEs）为1/2级。共有18名患者经历了TRAEs，其中6名患者有3级毒性反应。没有关于4/5级TRAEs的报告。

调查人员表示，该试验的临床结果提供了概念证明，并验证了强调单药darovasertib疗效的1期数据。预计将在2022年上半年将对该组合的注册路径进行监管反馈。

在此前的一项试验中，在既往接受过大量治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中，采用darovasertib（IDE196）单药治疗的1年总生存（OS）率为57%（95%CI，44%-69%）。

参考资料：

https://www.cancernetwork.com/view/darovasertib-crizotinib-combo-achieves-promising-responses-in-pretreated-metastatic-uveal-melanoma