“超长待机”—全球首个周服一次口服降糖药曲格列汀问世

糖尿病的全球发病率正在迅速增加，预计到2040年将增至6.42亿，对有效管理方案和药物治疗的需求也相应增加[1]。2型糖尿病（T2DM）患者血糖水平的控制通常从生活方式和饮食变化开始，然后逐渐添加口服降糖药（OADs）。曲格列汀这一新型降糖药物的问世，给T2DM患者带来了福音。

曲格列汀简介

2014年3月，日本制药巨头武田(Takeda)提交了用于治疗T2DM的新药曲格列汀（Trelagliptin，商品名Zafatek®）申请。2015年3月，该药物获得了日本卫生劳动和福利部（MHLW）的批准并上市。曲格列汀是一种新型口服活性高选择性二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，也称为T细胞活化抗原CD26抑制剂[2]。目前，在2型糖尿病的治疗中，如果单用二甲双胍不能达到血糖目标，则建议使用DPP-4抑制剂作为二甲双胍的附加治疗。当二甲双胍加磺酰脲类药物、噻唑烷二酮类药物、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂或胰岛素未能实现血糖控制时，也建议添加DPP-4抑制剂。

曲格列汀的作用机制

DPP-4酶参与肠促胰岛素激素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的失活，它们通过增加胰岛素生物合成和分泌以及抑制胰高血糖素分泌来协助调节葡萄糖稳态。因此，通过抑制DPP-4酶，DPP-4抑制剂可使胰岛素水平升高[3]。

曲格列汀是一种有效的DPP-4抑制剂，在人血浆中的体外研究中，曲格列汀产生50%抑制作用（IC50）所需的浓度为1.3 nmol/L，而阿洛格列汀为5.3 nmol/L。一项随机、双盲、为期12周的临床研究中，对饮食和运动疗法控制不当的T2DM患者（进行了为期7天的DPP-4抑制率测定，100 mg曲格列汀（即通常的临床剂量）的DPP-4抑制率平均为77.4%，而阿洛格列汀抑制率为53.4%。由此可见，曲格列汀的有效率优于其他同类药物。

口服降糖药是治疗T2DM的重要手段。双胍类、磺脲类和噻唑烷二酮类药物的临床应用在糖尿病的预防与治疗中发挥了重要作用。然而，不容忽视的是，部分传统药物可能会导致不同程度的低血糖、体重增加、心血管副作用和继发性药物失效等症状，从而在一定程度上影响了T2MD患者的血糖控制。由于曲格列汀作用机制独特、疗效确切、降血糖作用温和、对体重影响小、心血管安全性好,因此被推荐与其他类型降糖药物配伍，实现优势互补，从而最大程度地提高治疗的安全性及有效性。而且服用曲格列汀不会引起低血糖，因为曲格列汀是DPP-4抑制剂，此类降糖药只在进食后血糖升高时起作用，血糖指数正常时不会产生降糖作用。

曲格列汀的特点

目前全球共有八种DPP-4抑制剂被批准用于治疗2型糖尿病：西他列汀、维尔达格利汀、阿洛格列汀、利格列汀、替尼格列汀、阿那格列汀、萨克列汀和吉格列汀。虽然DPP-4抑制剂口服生物利用度高、耐受性好、体重中性、长期有效，但早期的DPP-4抑制剂需要每天给药一到两次，这可能会降低患者的依从性。相比之下，曲格列汀只需要每周给药一次即可。

数据表明[4]，患者对每周给药一次的药物持积极态度，期望获得更大的便利性、更好的依从性和更好的生活质量（QoL）。研究表明，药物依从性差与血糖控制不良、经济负担增加和死亡率增加相关，因此，提高患者药物依从性相当重要。《美国糖尿病协会糖尿病医疗护理标准》倡导以患者为中心的糖尿病护理方法，以帮助医疗保健提供者识别坚持治疗的障碍，并帮助指导药物的选择。T2DM患者的治疗依从性障碍主要是方案复杂性或给药频率造成，因此减少给药频率可以提高治疗依从性。曲格列汀作为全球上市的首个每周口服一次的降糖药，其“超长待机”的用药优势无疑将为糖尿病患者提供更佳的治疗选择。另外，据报道曲格列汀还具有减重的功效。

曲格列汀的适应症及禁忌症

适应症：2型糖尿病患者。

禁忌症：（1）严重酮症、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者，由于输液、胰岛素快速校正高血糖是必要的，故不适合使用曲格列汀。（2）严重感染、手术前后、严重创伤患者。由于需要注射胰岛素控制血糖，故不适合使用曲格列汀。（3）严重肾功能障碍患者或需透析的晚期肾衰竭患者，由于曲格列汀主要经肾脏排泄，排泄延迟可能导致曲格列汀的血药浓度上升。（4）有曲格列汀过敏史的患者。

曲格列汀的用量及用法

（1）本药物每周服用一次，每周同一天服用。（2）如果在预定日期漏服药物，则在本周内补服，下周恢复预定日期服用。（3）如果因各种原因而导致服用量过多时，请迅速与主治医生联系。（4）在本药剂的服用期间内如有痛风的发作，请不要自己随意的增减药量或终止服药，请与主治医生联系。（5）在没有医生的指示的情况下，请不要擅自停止服药。

曲格列汀的不良反应

在T2DM患者的III期临床试验（NCT0163207）中，每周服用一次曲拉格列汀的耐受性与每天服用一次阿洛格列汀和安慰剂的耐受性大致相似。在整个24周的试验中，5%的患者每周服用一次100mg的曲格列汀，8%的患者每天服用一次25mg的阿洛格列汀，6%的患者服用安慰剂，观察各组治疗相关的、治疗紧急的不良事件。所有组中最常报告的不良事件是鼻咽炎，每组分别有23%、21%和18%的患者发生鼻咽炎。未发现与治疗相关的严重不良事件。与阿洛格列汀组的一名患者相比，曲格列汀组没有患者出现低血糖。在心电图结果、生命体征或实验室检查方面，各治疗组之间没有临床相关差异。总体而言，曲格列汀的安全性优于同类DPP-4药物。

曲格列汀的国内上市情况

目前，曲格列汀尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市，国内有适应症的患者获取该药受限，实属惋惜，有需要的国内患者可通过海外医疗服务机构（如：医伴旅），获取更多相关资讯和信息。此外，孟加拉已经上市曲格列汀的仿制药，由知名制药企业碧康和耀品国际公司生产，其药效和用法与日本曲格列汀一致。

前景与展望

在过去20年中，尽管有一系列新的口服降糖药和胰岛素制剂问世，但2型糖尿病尚未得到有效控制。新型长效口服DPP-4抑制剂的上市有望改善DPP-4抑制剂的临床价值和地位，因为其每周只需给药一次，从而能够提高患者的便利性和用药依从性。口服降糖药物种类繁多，但曲格列汀的“超长待机”优势为糖尿病患者提供了更优的治疗选择，并有望以其独特的优势在竞争激烈的口服降糖药市场上脱颖而出。

参考文献 [1] Takeda. Zafatek (trelagliptin): Japanese prescribing information.2015. http://www.takedamed.com/content/medicine/pdf/zafatek.pdf. Accessed 27 May 2015. [2] Inzucchi SE, Bergenstal R, Buse JB, et al. Management ofhyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centredapproach. Update to a Position Statement of the AmericanDiabetes Association and the European Association for the Studyof Diabetes. Diabetologia. 2015;58:429–42. [3] Cramer JA. A systematic review of adherence with medications fordiabetes. Diabetes Care. 2004;27:1218–24. [4] Kruk ME, Schwalbe N. The relation between intermittent dosingand adherence: preliminary insights. Clin Ther. 2006;28:1989–95. 注：版权声明，本网站所有注明来源”医伴旅”的文字、图片和视频资料，版权均属于医伴旅网站所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得进行转载，否则将追究其法律责任。在取得书面授权转载时，须注明来源“医伴旅”，本网站所转载的文章目的是信息的传递，转载内容不代表本站立场。如有涉及请与我网站联系，进行删除。