伊沙佐米(Ixazomib)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

伊沙佐米(Ixazomib)于2015年11月20日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

伊沙佐米(Ixazomib)的适应症

伊沙佐米与来那度胺和地塞米松联合，用于既往接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤患者（此用途被指定为孤儿药）。

不建议在维持治疗阶段或在新诊断的多发性骨髓瘤中，在对照临床试验之外，与来那度胺和地塞米松联合使用。

在临床实践指南中，伊沙佐米/来那度胺/地塞米松联合方案被推荐作为既往接受过1至3线治疗后多发性骨髓瘤患者的优选方案。

伊沙佐米(Ixazomib)的用法用量

1、治疗前筛查

在每个治疗周期开始前，需确认中性粒细胞绝对值≥1000/mm³且血小板计数≥75,000/mm³。

核实有生育潜能的女性的妊娠状态。

2、患者监测

至少每月监测一次血小板计数。在治疗的前3个周期内，考虑进行更频繁的监测。

监测患者是否出现周围神经病变的症状。

监测是否出现血栓性血小板减少性紫癜或溶血性尿毒症综合征的体征和症状。

定期监测肝酶。

3、预服药与预防

考虑进行抗病毒预防以降低带状疱疹病毒再激活的风险。在临床研究中，抗病毒预防与带状疱疹感染发生率降低相关。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

4、调配与给药注意事项

避免直接接触胶囊内容物。如果胶囊破裂，避免内容物直接接触皮肤或眼睛。如果发生接触，用肥皂和水彻底清洗皮肤；用清水彻底冲洗眼睛。

当与来那度胺和地塞米松联合使用时，应考虑来那度胺和地塞米松的注意事项、警示和禁忌症。

5、剂量

在每个28天周期中的推荐初始剂量为：伊沙佐米4毫克，在第1、8、15天每周一次，联合来那度胺25毫克在第1-21天每日一次，以及地塞米松40毫克在第1、8、15、22天给药，持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

6、给药方式

在每个4周周期的前3周，于每周的同一天、大致相同的时间口服一次。

至少在餐前1小时或餐后2小时空腹服用。

在伊沙佐和地塞米松同日给药时，不应同时服用；地塞米松需与食物同服，而伊沙佐米需空腹服用。

应用水整粒吞服胶囊，不要压碎、咀嚼或打开胶囊。

7、呕吐后处理

如果服药后发生呕吐，不要补服剂量。应在下一次预定给药时间恢复治疗。

8、剂量延迟或漏服处理

如果剂量延迟或漏服，只有在距下一次预定给药至少还有72小时的情况下才可补服。不要在下次给药前72小时内服用漏服的剂量，不要服用双倍剂量来弥补漏服剂量。

9、针对毒性的剂量调整

出现不良反应时，可能需要暂停给药、降低剂量和/或永久停药。建议最多进行两次剂量降低。

如果需要从推荐的每周一次4毫克剂量开始减量，首先应将剂量降低至每周一次3毫克。如果需要进一步减量，则将剂量降低至每周一次2.3毫克。不建议使用低于每周一次2.3毫克的剂量。

10、针对具体副作用的剂量调整

(1)、中性粒细胞减少症

如果中性粒细胞绝对值<500/mm³，应暂停使用伊沙佐米和来那度胺，直至中性粒细胞绝对值≥500/mm³，根据临床指南考虑加用粒细胞集落刺激因子。

当中性粒细胞绝对值恢复至≥500/mm³时，根据制造商标签将来那度胺降低一个剂量水平，以之前的剂量恢复伊沙佐米。

如果再次出现中性粒细胞绝对值<500/mm³，暂停伊沙佐米和来那度胺直至中性粒细胞绝对值≥500/mm³；将伊沙佐米降低一个剂量水平（例如，从4毫克降至3毫克，或从3毫克降至2.3毫克），以之前的剂量恢复来那度胺。

对于中性粒细胞减少症的再次发生，在伊沙佐米和来那度胺之间交替进行剂量调整。在伊沙佐米第二次剂量降低后，如果再次出现中性粒细胞绝对值<500/mm³，则停止治疗。

(2)、血小板减少症

如果血小板计数<30,000/mm³，暂停伊沙佐米和来那度胺，直至血小板计数≥30,000/mm³。

当血小板计数恢复至≥30,000/mm³时，以之前的剂量恢复伊沙佐米，将来那度胺在之前剂量的基础上降低一个剂量水平后恢复使用。如果再次出现血小板计数<30,000/mm³，暂停伊沙佐米和来那度胺直至血小板计数≥30,000/mm³。

将伊沙佐米在之前剂量的基础上降低一个剂量水平（例如，从4毫克降至3毫克，或从3毫克降至2.3毫克），以之前的剂量恢复来那度胺。

对于血小板减少症的再次发生，在伊沙佐米和来那度胺之间交替进行剂量调整。在伊沙佐米第二次剂量降低后，如果再次出现血小板计数<30,000/mm³，则停止治疗。

(3)、周围神经病变

如果出现伴有疼痛的1级周围神经病变或2级周围神经病变，暂停伊沙佐米直至毒性缓解至1级或以下（无疼痛）或恢复至基线水平，以之前的剂量恢复伊沙佐米。

如果在伊沙佐米第二次剂量降低后出现伴有疼痛的1级周围神经病变或2级周围神经病变，则停止治疗。

如果出现伴有疼痛的2级周围神经病变或3级周围神经病变，暂停伊沙佐米，通常（由临床医生判断）待毒性缓解至基线或1级及以下后再恢复治疗。将伊沙佐米在之前剂量的基础上降低一个剂量水平（例如，从4毫克降至3毫克，或从3毫克降至2.3毫克）后恢复使用。

如果在伊沙佐米第二次剂量降低后出现伴有疼痛的2级周围神经病变或3级周围神经病变，则停止治疗。

如果出现任何4级周围神经病变，立即停止治疗。

(4)、皮肤毒性

如果出现2级或3级皮疹，暂停来那度胺直至皮疹缓解至1级或以下，将来那度胺在之前剂量的基础上降低一个剂量水平后恢复使用。

如果2级或3级皮疹再次出现，暂停伊沙佐米和来那度胺直至皮疹缓解至1级或以下，将伊沙佐米在之前剂量的基础上降低一个剂量水平（例如，从4毫克降至3毫克，或从3毫克降至2.3毫克）后恢复使用，以之前的剂量恢复来那度胺。

对于皮疹的再次发生，在伊沙佐米和来那度胺之间交替进行剂量调整。如果在伊沙佐米第二次剂量降低后出现2级或3级皮疹，则停止治疗。

如果出现任何4级皮疹，立即停止治疗。

(5)、其他非血液学毒性

如果出现其他3级或4级非血液学毒性，暂停伊沙佐米，通常（由临床医生判断）待毒性缓解至基线或1级及以下。如果非血液学毒性归因于伊沙佐米，则在之前剂量的基础上降低一个剂量水平（例如，从4毫克降至3毫克，或从3毫克降至2.3毫克）后恢复治疗。

如果在伊沙佐米第二次剂量降低后出现3级或4级非血液学毒性，则停止治疗。

11、特殊人群剂量调整

(1)、肝功能不全

对于中度（总胆红素>正常值上限的1.5至3倍）或重度（总胆红素>正常值上限的3倍）肝功能不全患者，应将伊沙佐米的初始剂量减少至每周3毫克。

(2)、肾功能不全

对于重度肾功能不全（肌酐清除率<30mL/分钟）或需要透析的终末期肾病患者，应将伊沙佐米的初始剂量减少至每周3毫克。伊沙佐米不可透析，给药时间与透析时间无关。

(3)、老年患者

制造商未提供特殊的剂量建议。

伊沙佐米(Ixazomib)的禁忌症

无。

伊沙佐米(Ixazomib)的注意事项

1、血小板减少症

血小板减少症常见报告，血小板计数谷值通常出现在每个28天周期的第14-21天，并在下一个周期开始前恢复至基线水平。

至少每月监测血小板计数。在治疗的前3个周期内考虑更频繁的监测。根据标准医疗实践，通过剂量调整和血小板输注来管理血小板减少症。

2、胃肠道毒性

有胃肠道毒性报告（如腹泻、便秘、恶心、呕吐），偶尔需要使用止泻药或止吐药和/或支持性护理。对经历3级或4级胃肠道毒性的患者进行剂量调整。

3、周围神经病变

有周围神经病变报告（通常为感觉神经病变，多数为1级或2级），监测患者是否出现周围神经病变的症状；对于出现新发或恶化症状的患者可能需要进行剂量调整。

4、外周性水肿

有外周性水肿报告（多数为1级或2级），评估潜在原因并根据需要提供支持性护理。对于3级或4级症状，调整伊沙佐米(Ixazomib)剂量，并根据制造商标签调整地塞米松的剂量。

5、皮肤反应

有皮疹报告（多数为1级或2级），斑丘疹和斑疹最为常见。对于2级或以上的皮疹，通过支持性护理或剂量调整进行管理。

6、血栓性微血管病

有血栓性微血管病报告（例如，血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征），有时是致命的。

监测相关体征和症状。如果出现提示这些病症的表现，暂时中断伊沙佐米(Ixazomib)治疗并排除其他病因的可能性。如果排除了血栓性血小板减少性紫癜或溶血性尿毒症综合征的诊断，可考虑重新开始伊沙佐米(Ixazomib)治疗；在此类患者中重新开始伊沙佐米(Ixazomib)治疗的安全性尚不清楚。

7、肝毒性

有肝毒性报告（例如，药物性肝损伤、肝细胞损伤、肝脂肪变性、胆汁淤积性肝炎、肝毒性）。定期监测肝酶；对经历3级或4级毒性的患者调整剂量。

8、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能造成胎儿损害，在动物实验中已证明具有胚胎-胎儿毒性。

治疗期间应避免怀孕。在开始治疗前核实有生育潜能女性的妊娠状态。如果在妊娠期间使用或患者怀孕，应告知其潜在的胎儿风险。有生育潜能的女性及其男性伴侣必须在治疗期间以及停药后90天内使用有效的非激素避孕方法。

由于伊沙佐米与地塞米松联合给药，而地塞米松可能相互作用并降低激素类避孕药的浓度，因此需考虑避孕效果降低的可能性。

9、在维持治疗中使用伊沙佐米的患者死亡率增加

在接受伊沙佐米维持治疗的多发性骨髓瘤患者中，死亡报告增加。不建议在对照临床试验之外将伊沙佐米(Ixazomib)用于维持治疗。

伊沙佐米(Ixazomib)特殊人群用药

1、妊娠期

可能造成胎儿损害，在开始治疗前核实有生育潜能女性的妊娠状态。

2、哺乳期

尚不清楚伊沙佐米或其代谢物是否会分泌到人乳中，或是否会影响乳汁分泌或母乳喂养的婴儿，建议在治疗期间以及末次给药后90天内不要进行母乳喂养。

3、有生育潜能的女性和男性

可能造成胎儿损害；核实有生育潜能女性的妊娠状态。有生育潜能的女性应在治疗期间，以及末次给药后90天内使用有效的非激素避孕方法。有女性伴侣为有生育潜能者的男性应在治疗期间，以及末次给药后90天内使用有效的避孕方法。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确立。

5、老年使用

在老年患者和年轻成人之间未观察到安全性和有效性的总体差异，其他临床经验也未证明老年患者和年轻患者之间的反应存在差异。然而，不能排除部分老年患者敏感性更高的可能性。

6、肝功能不全

轻度肝功能不全患者（总胆红素≤正常值上限且AST浓度>正常值上限，或总胆红素>1至1.5倍正常值上限且任何AST浓度）与肝功能正常患者的药代动力学相似。与肝功能正常患者相比，中度或重度肝功能不全患者的平均AUC显著增加。

对中度或重度肝功能不全患者减少初始剂量。

7、肾功能不全

轻度（肌酐清除率60–89mL/分钟）或中度（肌酐清除率30–59mL/分钟）肾功能损害患者与肾功能正常患者的药代动力学相似。与肾功能正常患者相比，重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病患者的平均AUC显著增加。

对重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病患者减少初始剂量。

伊沙佐米(Ixazomib)不良反应

发生率≥20%的不良反应包括：血小板减少症、中性粒细胞减少症、皮疹、支气管炎、呕吐、外周性水肿、恶心、周围神经病变、便秘、腹泻。

伊沙佐米(Ixazomib)药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

(1)、强效CYP1A2抑制剂：对伊沙佐米的系统暴露无临床重要影响。

(2)、强效CYP3A诱导剂：可能降低伊沙佐米的系统暴露，避免联合使用。

2、具体药物

(1)、卡马西平：可能降低伊沙佐米的系统暴露，避免联合使用。

(2)、克拉霉素：对伊沙佐米的系统暴露无临床重要影响。

(3)、苯妥英：可能降低伊沙佐米的系统暴露，避免联合使用。

(4)、利福平：降低伊沙佐米的峰浓度和AUC，避免联合使用。

(5)、圣约翰草：可能降低伊沙佐米的系统暴露，避免联合使用。

伊沙佐米(Ixazomib)的作用机制

伊沙佐米是一种含硼的选择性20S蛋白酶体抑制剂，可逆性地与20S蛋白酶体的β5亚基结合，抑制其糜蛋白酶样活性。

在体外，可诱导多发性骨髓瘤细胞系发生半胱氨酸蛋白酶介导的凋亡，并对来自既往治疗（例如，硼替佐米、来那度胺、地塞米松）后复发患者的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性。

在多发性骨髓瘤细胞系中与来那度胺表现出协同的细胞毒作用；在体内小鼠多发性骨髓瘤肿瘤异种移植模型中显示出抗肿瘤活性。

伊沙佐米(Ixazomib)的药代动力学

1、吸收

生物利用度：绝对口服生物利用度为58%，达峰时间中位数为1小时。

在0.2–10.6毫克剂量范围内，系统暴露量呈剂量比例增加；每周口服给药后，蓄积倍数为2倍。

食物：高脂肪餐使AUC和峰浓度分别降低28%和69%。

2、分布

可分布至红细胞中，血药浓度与血浆浓度比值约为10，血浆蛋白结合率99%。

3、代谢

伊沙佐米（一种前体药）迅速水解为伊沙佐米（活性代谢物），通过多种CYP同工酶和非CYP依赖途径代谢。体外研究表明，在临床相关浓度下，没有特定同工酶是药物代谢的主要贡献者。在高于临床浓度的条件下，主要由CYP3A4（42%）和1A2（26%）代谢。

4、消除途径

通过尿液（62%）和粪便（22%）消除，<3.5%的剂量以原形药物形式从尿中回收，不能被血液透析清除，半衰期9.5天。

伊沙佐米(Ixazomib)特殊人群药代动力学

1、与肝功能正常者相比，中度或重度肝功能不全患者的平均AUC增加了20%。

2、与肾功能正常者相比，重度肾功能不全或需要透析的终末期肾病患者的平均AUC增加了39%。

伊沙佐米(Ixazomib)储存

室温下保存在原包装盒中，直至立即使用前，不要暴露在>30°C的温度下，不要冷冻。

温馨提示

1、指导患者在开始伊沙佐米治疗前及每次治疗前仔细阅读制造商的患者信息。

2、指导患者严格按照处方服药，至少在餐前1小时或餐后2小时空腹服用。告知患者应用水整粒吞服胶囊，不要压碎、咀嚼或打开胶囊。

3、告知患者伊沙佐米应在每个4周周期的前3周，于每周的同一天、大致相同的时间服用。

4、告知患者伊沙佐米和地塞米松不应同时服用，因为地塞米松需与食物同服，而伊沙佐米需空腹服用。

5、告知患者应避免直接接触伊沙佐米胶囊的内容物，如果胶囊破裂，应避免内容物直接接触皮肤或眼睛。如果发生接触，应用肥皂和水彻底清洗皮肤，并用清水彻底冲洗眼睛。

6、告知患者将胶囊保存在原包装盒中直至使用。