布格替尼(Brigatinib)中文说明书详情

布格替尼由日本武田制药研发，于2017年4月首次获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，制剂类型为口服片剂，是一种新型抗肿瘤药物，属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对间变性淋巴瘤激酶（ALK）具有显著抑制活性。

布格替尼适应症

非小细胞肺癌

布格替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的转移性非小细胞肺癌。

该药被FDA认定为孤儿药，用于治疗ALK阳性、c-ros原癌基因1（ROS-1）阳性或表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性的非小细胞肺癌。

 图片来自公开渠道（如FDA官网、Drugs官网、原研药厂官网等），仅供参考。

布格替尼用法用量

1、给药方式

口服给药，每日1次，服药不受进食影响。布格替尼需整片吞服，不得压碎或咀嚼。

2、成人剂量

非小细胞肺癌患者的推荐剂量为：前7天每日口服90mg，7天后剂量调整为每日口服180mg。

持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。

若因非不良反应导致停药时间≥14天，重新用药时需先以每日90mg的剂量服用7天，之后再恢复至之前耐受的剂量。

用药注意事项

1、用药前筛查

开始布格替尼治疗前需控制血压水平；检测空腹血糖浓度，根据临床指征启动或优化降糖治疗方案。

2、其他注意事项

建议患者在治疗期间以及停药后至少5天内，尽量减少日光暴露，外出时需穿戴防护衣物并涂抹防晒霜。

布格替尼剂量调整

1、毒性相关剂量调整

对于接受每日90mg剂量治疗的患者，若需调整剂量，首先降至每日60mg。

若仍无法耐受，需永久停药。

对于接受每日180mg剂量治疗的患者，若需调整剂量，首先降至每日120mg。

若仍无法耐受，进一步降至每日90mg。

若调整至每日90mg后仍需减量，则降至每日60mg；

若依旧无法耐受，需永久停药。

因不良反应进行剂量调整后，不得再次增加剂量。

2、间质性肺病/肺炎

（1）治疗第1周内若出现1级新发肺部症状，需暂停治疗，直至症状恢复至基线水平。

恢复用药时可维持原剂量，若怀疑为间质性肺病/肺炎，则不得将剂量增至每日180mg。

（2）治疗第1周后若出现1级新发肺部症状，暂停治疗至症状恢复基线水平，可恢复原剂量用药。

治疗第1周内若出现2级新发肺部症状，暂停治疗至症状恢复基线水平。

恢复用药时需降至下一剂量，若怀疑为间质性肺病/肺炎，则不得增加剂量。

（3）治疗第1周后若出现2级新发肺部症状，暂停治疗至症状恢复基线水平。

若怀疑为间质性肺病/肺炎，恢复用药时降至下一剂量，否则可维持原剂量。

（4）若1级或2级间质性肺病/肺炎复发，需永久停药。

（5）若出现3级或4级间质性肺病/肺炎，需永久停药。

3、高血压

（1）若出现3级高血压（即收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg。

需要药物干预且需使用1种以上降压药，或需强化原有降压治疗方案）。

暂停治疗直至血压恢复至1级及以下水平（即收缩压＜140mmHg且舒张压＜90mmHg）。

恢复用药时降至下一剂量。

（2）若3级高血压复发，暂停治疗直至血压达标。

恢复用药时可降至下一剂量或永久停药。

（3）若出现4级高血压（即危及生命，需要紧急干预）。

暂停治疗直至血压达标，恢复用药时可降至下一剂量或永久停药。

（4）若4级高血压复发，需永久停药。

4、心动过缓

（1）若出现有症状但非危及生命的心动过缓，暂停治疗直至心动过缓症状消失或静息心率恢复至≥60次/分钟。

若患者同时使用可能引起心动过缓的药物，且已对该药物进行剂量调整或停药，恢复布格替尼治疗时可维持原剂量。

（2）若无法调整伴随用药或未发现可导致心动过缓的伴随用药，恢复用药时需降至下一剂量。

（3）若患者同时使用可能引起心动过缓的药物，并出现危及生命的心动过缓且需要紧急干预，暂停治疗直至症状消失或静息心率达标。

若伴随用药已调整，恢复布格替尼治疗时需降至下一剂量，并根据临床指征增加监测频率。

若症状复发，需永久停药。

（4）若患者未使用可能引起心动过缓的伴随用药，却出现危及生命的心动过缓且需要紧急干预，需永久停药。

5、视觉异常

（1）若出现2级或3级视觉异常，暂停治疗直至症状恢复至1级或基线水平，恢复用药时降至下一剂量。

（2）若出现4级视觉异常，需永久停药。

6、肌酸激酶升高

（1）若血清肌酸激酶浓度＞5倍正常上限（即3级）。

暂停治疗直至肌酸激酶水平恢复至基线或≤2.5倍正常上限（即1级及以下），恢复用药时可维持原剂量。

若3级肌酸激酶升高复发，暂停治疗至指标达标，恢复用药时降至下一剂量。

（2）若血清肌酸激酶浓度＞10倍正常上限（即4级）。

暂停治疗直至指标恢复至基线或≤2.5倍正常上限，恢复用药时降至下一剂量。

7、胰腺酶升高

若血清淀粉酶或脂肪酶浓度＞2倍正常上限（即3级）。

暂停治疗直至酶水平恢复至基线或≤1.5倍正常上限（即1级及以下），恢复用药时可维持原剂量。

若3级淀粉酶或脂肪酶升高复发，暂停治疗至指标达标，恢复用药时降至下一剂量。

若血清淀粉酶或脂肪酶浓度＞5倍正常上限（即4级）。

暂停治疗直至指标恢复至基线或≤1.5倍正常上限，恢复用药时降至下一剂量。

8、肝毒性

（1）若天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶出现3级或4级升高（＞5倍正常上限）。

且胆红素≤2倍正常上限，暂停治疗直至指标恢复至1级及以下（≤3倍正常上限）或基线水平。

恢复用药时降至下一剂量。

（2）若在无胆汁淤积或溶血的情况下。

丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶出现2-4级升高（＞3倍正常上限）。

且同时伴随总胆红素＞2倍正常上限，需永久停药。

9、高血糖

若出现高血糖，且血清葡萄糖浓度＞250mg/dL（即3级）。

即使优化降糖药物治疗方案仍无法有效控制血糖，需暂停布格替尼治疗直至血糖控制达标。

恢复用药时可考虑降至下一剂量或永久停药。

10、其他毒性反应

（1）若出现其他3级不良反应，暂停治疗直至症状恢复基线水平，恢复用药时可维持原剂量。

若3级不良反应复发，暂停治疗至症状缓解，恢复用药时可降至下一剂量或停药。

（2）若出现其他4级不良反应，暂停治疗直至症状恢复基线水平，恢复用药时可降至下一剂量或永久停药。

若4级不良反应复发，需永久停药。

11、CYP3A抑制剂

避免与强效或中效CYP3A抑制剂联用。若无法避免联用强效CYP3A抑制剂，需将布格替尼每日剂量减少约50%（例如，从每日180mg减至90mg，或从每日90mg减至60mg）。

若无法避免联用中效CYP3A抑制剂，需将布格替尼每日剂量减少约40%（例如，从每日180mg减至120mg，从120mg减至90mg，或从90mg减至60mg）。

停用强效或中效CYP3A抑制剂后，恢复使用联用抑制剂前耐受的布格替尼剂量。

12、CYP3A诱导剂

避免与强效或中效CYP3A诱导剂联用。

若无法避免联用中效CYP3A诱导剂，在联合用药7天后，可根据患者耐受情况，将布格替尼剂量以30mg为单位逐步递增，最大剂量不超过联用诱导剂前耐受剂量的2倍。

停用中效CYP3A诱导剂后，恢复使用诱导剂前耐受的布格替尼剂量。

布格替尼特殊人群用药

1、肝功能不全

轻度或中度肝功能不全患者（Child-PughA级或B级）无需调整剂量。

重度肝功能不全患者（Child-PughC级）需将剂量减少约40%（例如，从每日180mg减至120mg，从120mg减至90mg，或从90mg减至60mg）。

2、肾功能不全

轻度或中度肾功能不全患者（肌酐清除率30-89mL/min）无需调整剂量。

重度肾功能不全患者（肌酐清除率15-29mL/min）需将剂量减少约50%（例如，从每日180mg减至90mg，或从90mg减至60mg）。

3、老年患者

暂无特殊剂量推荐。

布格替尼禁忌症

生产商未明确布格替尼存在禁忌症。

布格替尼不良反应

常见不良反应

布格替尼发生率≥25%的常见不良反应包括腹泻、疲劳、恶心、皮疹、咳嗽、肌痛、头痛、高血压、呕吐、呼吸困难。

布格替尼注意事项

1、间质性肺病/肺炎

使用布格替尼可能发生严重、危及生命甚至致命的肺部不良反应，其症状与间质性肺病/肺炎相符，且该类不良反应多在用药早期出现，通常在开始治疗后8-9天内。

治疗期间需密切监测患者是否出现新发或加重的呼吸系统症状，尤其是在用药第1周。

若患者出现呼吸系统症状，需立即暂停治疗，并及时排查是否为间质性肺病/肺炎，同时排除肺栓塞、疾病进展、肺炎等其他可能病因。

若确诊为间质性肺病/肺炎或症状复发，需根据严重程度考虑调整剂量或停药。

2、高血压

用药后可能出现高血压。

开始治疗前需控制血压，治疗后2周内需监测血压，此后至少每月监测1次。

若经优化降压治疗后仍出现重度高血压，需暂停治疗直至血压控制达标，并根据情况考虑调整剂量或停药。

若出现4级高血压或3级高血压复发，可考虑永久停药。

3、心动过缓

用药后可能出现心动过缓。

治疗期间需定期监测心率和血压，若无法避免联用可能引起心动过缓的药物，需增加监测频率。

若出现有症状或危及生命的心动过缓，需暂停治疗，并根据是否联用致心动过缓药物，考虑调整剂量或停药。

需排查伴随用药，尽可能调整或停用可能引起心动过缓的药物。

若因调整伴随用药后心动过缓症状缓解，恢复布格替尼治疗时可维持原剂量。

若未发现相关伴随用药，症状缓解后恢复治疗时需降低剂量。

若患者未使用相关伴随用药却出现危及生命的心动过缓，需永久停药。

4、视觉异常

用药后可能出现视觉异常，包括视物模糊、复视、视力下降等，还可能出现黄斑水肿和白内障。

若出现2级及以上新发或加重的视觉异常，需暂停治疗并进行眼科检查，根据眼部症状的严重程度考虑调整剂量或停药。

5、肌酸激酶升高

用药后可能出现血清肌酸激酶升高。

治疗期间需定期监测肌酸激酶浓度，若出现指标升高，需根据严重程度考虑暂停治疗，症状缓解后可恢复原剂量或降低剂量用药。

6、胰腺酶升高

用药后可能出现血清淀粉酶和/或脂肪酶升高。

治疗期间需定期监测胰腺相关酶类浓度，若出现指标升高，需根据严重程度考虑暂停治疗，症状缓解后可恢复原剂量或降低剂量用药。

7、肝毒性

用药后可能出现肝毒性反应。治疗期间，尤其是前3个月，需监测天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶和总胆红素水平。

若天门冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶出现3级或4级升高且胆红素≤2倍正常上限，需暂停治疗，指标恢复后降低剂量用药。

若在无胆汁淤积或溶血的情况下，肝酶出现2-4级升高且伴随总胆红素＞2倍正常上限，需永久停药。

8、高血糖

用药后可能出现高血糖。开始治疗前需检测空腹血糖，治疗期间定期监测，根据临床指征启动或优化降糖治疗。

若经优化治疗后血糖仍无法有效控制，需暂停治疗直至血糖达标，并根据情况考虑调整剂量或停药。

9、光敏感性

用药后可能出现光敏感反应。建议患者在治疗期间及停药后至少5天内减少日光暴露，外出时佩戴帽子、穿戴防护衣物，并使用广谱防晒霜和润唇膏（防晒指数≥30），以预防晒伤。

10、对胎儿/新生儿的风险

布格替尼可能对胎儿造成伤害，动物实验显示，布格替尼可导致剂量相关的骨骼异常、着床后丢失率增加、胎儿畸形以及胎儿体重下降。

治疗期间需避免妊娠，有生育潜力的女性在治疗期间及停药后至少4个月内，需采取有效的非激素避孕措施。

若在妊娠期间使用布格替尼或患者用药期间怀孕，需告知其胎儿面临的潜在风险。

有生育潜力女性伴侣的男性患者，在治疗期间及停药后至少3个月内，需采取有效的避孕措施。

布格替尼特殊人群

1、妊娠

布格替尼可能对胎儿造成伤害。

2、哺乳期

目前尚不明确布格替尼是否会分泌至人乳汁中，也不清楚其对乳汁分泌及母乳喂养婴儿的影响。

哺乳期女性在治疗期间及停药后至少1周内，不得进行母乳喂养。

3、有生育潜力的男女患者

开始治疗前，需核实有生育潜力女性患者的妊娠状态。

有生育潜力的女性患者，在治疗期间及末次给药后至少4个月内，需采取有效的避孕措施。

有生育潜力女性伴侣的男性患者，在治疗期间及末次给药后至少3个月内，需采取有效的避孕措施。

动物实验表明，布格替尼可能会降低男性生育能力。

4、儿科患者

儿童患者使用布格替尼的安全性和有效性尚未确立。

5、老年患者

65岁及以上老年患者的用药经验有限，无法确定其疗效是否与年轻成人存在差异。

在主要疗效研究中，老年患者与年轻成人的安全性和疗效未观察到具有临床意义的差异。

6、肝功能不全患者

轻度肝功能不全患者（总胆红素≤正常上限且天门冬氨酸氨基转移酶＞正常上限，或总胆红素＞1-1.5倍正常上限且天门冬氨酸氨基转移酶任意水平）的药物暴露量无明显变化，无需调整剂量。

重度肝功能不全患者（Child-PughC级）单次服用90mg布格替尼后，血药浓度-时间曲线下面积（AUC）较肝功能正常者升高37%，需调整剂量。

7、肾功能不全患者

轻度或中度肾功能不全患者（肌酐清除率30-89mL/min）的药物暴露量无明显变化，无需调整剂量。

重度肾功能不全患者（肌酐清除率＜30mL/min）的药代动力学和安全性尚未完全明确，单次服用90mg布格替尼后，血药浓度-时间曲线下面积较肾功能正常者升高86%，需调整剂量。

布格替尼药物相互作用

1、强效或中效CYP3A抑制剂

联用可能发生药代动力学相互作用，导致布格替尼血浆浓度升高，不良反应发生风险增加，需避免联用。

若无法避免与强效CYP3A抑制剂联用，需将布格替尼每日剂量减少约50%（例如，从每日180mg减至90mg，或从90mg减至60mg）。

若无法避免与中效CYP3A抑制剂联用，需将布格替尼每日剂量减少约40%（例如，从每日180mg减至120mg，从120mg减至90mg，或从90mg减至60mg）。

停用强效或中效CYP3A抑制剂后，恢复使用抑制剂前耐受的布格替尼剂量。

2、CYP2C8抑制剂

联用发生具有临床意义的药代动力学相互作用的可能性较低。

3、强效或中效CYP3A诱导剂

联用可能发生药代动力学相互作用，导致布格替尼血浆浓度降低，疗效可能下降，需避免联用。

若无法避免与中效CYP3A诱导剂联用，在联合用药7天后，可根据患者耐受情况，将布格替尼剂量以30mg为单位逐步递增，最大剂量不超过联用诱导剂前耐受剂量的2倍。

停用中效CYP3A诱导剂后，恢复使用诱导剂前耐受的布格替尼剂量。

4、与P-糖蛋白或乳腺癌耐药蛋白抑制剂相互作用

联用发生具有临床意义的药代动力学相互作用的可能性较低。

5、与肝微粒体酶代谢药物相互作用

与CYP3A底物联用，可能导致CYP3A底物的血浆浓度降低，疗效可能下降。

6、与转运体底物类药物相互作用

与P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、有机阳离子转运体1、多药及毒素外排转运体1或MATE2K的底物联用，可能导致这些底物的血浆浓度升高。

7、与可能引起心动过缓的药物相互作用

联用可能增加心动过缓的发生风险，需谨慎联用。若无法避免联用，需增加心率监测频率。若出现具有临床意义的心动过缓，尽可能调整或停用伴随用药。

布格替尼药代动力学

1、吸收

口服给药后，血药浓度达峰时间为1-4小时。

在60-240mg的口服剂量范围内，单次或多次给药后，布格替尼的全身暴露量与剂量呈正比。

进食高脂食物后，布格替尼的血药峰浓度降低13%，但与空腹状态相比，全身暴露量无明显变化。

2、分布

目前尚不明确布格替尼是否会分泌至人乳汁中。布格替尼的血浆蛋白结合率为66%，且与药物浓度无关。

3、代谢

布格替尼主要通过CYP2C8和CYP3A4酶代谢，其主要活性代谢产物为AP26123，该代谢产物对ALK的抑制活性约为布格替尼的三分之一，全身暴露量不足原形药物的10%。

4、消除

药物主要通过粪便排泄，占给药剂量的65%，其中41%为原形药物；另有25%通过尿液排泄，其中86%为原形药物。布格替尼的消除半衰期为25小时。

布格替尼贮藏

口服片剂需在20-25℃条件下贮藏，允许在15-30℃范围内短期存放。