卡马替尼(Capmatinib)的详细说明书

卡马替尼(Capmatinib)是一种抗肿瘤药物，适用于存在MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌成人患者。

卡马替尼(Capmatinib)的适应症

卡马替尼用于治疗经FDA批准的伴随诊断检测证实存在MET外显子14跳跃突变的成人转移性非小细胞肺癌患者（FDA为此适应症授予该药孤儿药资格）。

目前的适应症是基于客观缓解率和缓解持续时间而批准，对此适应症的持续批准可能取决于在验证性研究中对该药物临床获益的验证和描述。

卡马替尼(Capmatinib)的用法用量

1、治疗前筛查

对于转移性非小细胞肺癌患者，在开始治疗前，必须通过肿瘤或血浆标本确认存在MET外显子14跳跃突变。

在开始治疗前，需检测肝功能，包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和总胆红素浓度。

对有生育能力的女性进行妊娠试验。

在基线时监测淀粉酶和脂肪酶。

2、患者监测

监测患者是否出现提示间质性肺病或肺炎的肺部症状。

在治疗的前3个月内，每2周监测一次肝功能，包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和总胆红素浓度，此后每月监测一次，并根据临床需要进行监测。如果出现氨基转移酶或总胆红素浓度升高，则需要更频繁地进行检测。

治疗期间定期监测淀粉酶和脂肪酶。

治疗期间监测患者是否出现超敏反应的体征和症状（例如发热、寒战、瘙痒、皮疹、血压下降、恶心、呕吐）。

3、其他一般注意事项

在卡马替尼治疗期间，避免不必要或过度暴露于阳光或人工紫外线（例如日光浴床、长波紫外线/中波紫外线治疗）。建议采取防护措施（例如使用防晒霜、穿着防护服）。

4、给药

每日两次口服，可与食物同服或不与食物同服。应整片吞服；请勿掰开、压碎或咀嚼。

5、剂量

每次400毫克，每日两次，继续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

6、漏服或呕吐处理

如果漏服或服药后呕吐，请勿加倍剂量或补充额外剂量，应在常规计划时间服用下一剂。

7、针对毒性的剂量调整

针对不良反应，可能需暂时中断治疗、降低剂量和/或停用本品。

首次剂量降低：毒性恢复后，恢复至300毫克，每日两次。

第二次剂量降低：毒性恢复后，恢复至200毫克，每日两次。

第三次：永久停用本品。

8、具体不良反应的剂量调整

肺部影响

如果发生间质性肺病或肺炎，应永久停用卡马替尼。

肝毒性

如果出现3级丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶浓度升高（无总胆红素浓度升高），应中断治疗直至恢复至基线值。如果在7天内恢复，可以按相同剂量恢复卡马替尼治疗。如果恢复延迟超过7天，可按下一个较低剂量恢复卡马替尼治疗。

如果出现4级丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶浓度升高（无总胆红素浓度升高），应永久停用卡马替尼。

如果出现丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶浓度＞3倍正常值上限且总胆红素浓度＞2倍正常值上限（无胆汁淤积或溶血），应永久停用卡马替尼。

如果出现2级总胆红素浓度升高（无丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶浓度升高），应中断治疗直至恢复至基线值。如果在7天内恢复，可以按相同剂量恢复卡马替尼治疗。如果恢复延迟超过7天，可按下一个较低剂量恢复卡马替尼治疗。

如果出现3级总胆红素浓度升高（无丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶浓度升高），应中断治疗直至恢复至基线值。如果在7天内恢复，可按下一个较低剂量恢复卡马替尼治疗。否则，应永久停用卡马替尼。

如果出现4级总胆红素浓度升高（无丙氨酸氨基转移酶和/或天门冬氨酸氨基转移酶浓度升高），应永久停用卡马替尼。

胰腺毒性

如果发生3级或4级胰腺炎，应永久停药。

如果出现4级脂肪酶或淀粉酶升高，应永久停用卡马替尼治疗。如果出现3级脂肪酶或淀粉酶升高，应暂停卡马替尼，直至脂肪酶和/或淀粉酶升高恢复到≤2级或基线水平。如果在14天内恢复到基线或≤2级，可以按降低后的剂量恢复卡马替尼治疗；否则永久停药。

超敏反应

如果根据临床判断怀疑发生任何级别的超敏反应，应暂停用药直至事件解决。对于发生严重超敏反应的患者，应永久停用本品。

其他毒性

如果发生任何其他2级不良反应，可以按相同剂量继续卡马替尼治疗。如果2级不良反应无法耐受，可考虑中断治疗。当毒性缓解后，可按下一个较低剂量恢复卡马替尼治疗。

如果发生任何其他3级不良反应，应中断治疗。当毒性缓解后，可按下一个较低剂量恢复卡马替尼治疗。

如果发生任何其他4级不良反应，应永久停用卡马替尼。

9、特殊人群剂量调整

肝功能损害

目前尚无具体的剂量建议。

肾功能损害

轻度至中度肾功能损害（肌酐清除率30–89毫升/分钟）：无需调整剂量。

重度肾功能损害（肌酐清除率<30毫升/分钟）：目前尚无具体的剂量建议。

老年患者

目前尚无具体的剂量建议。

卡马替尼(Capmatinib)的禁忌症

尚无已知禁忌症。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

卡马替尼(Capmatinib)的注意事项

1、光敏性反应

患者在卡马替尼治疗期间应避免不必要或过度暴露于阳光或人工紫外线，例如日光浴床、长波紫外线/中波紫外线治疗，建议采取防护措施，例如使用防晒霜、穿着防护服。

2、肺部影响

监测患者是否出现提示间质性肺病/肺炎的肺部症状。如果怀疑间质性肺病/肺炎，应立即暂停治疗；如果未发现其他潜在病因，应永久停用卡马替尼。

3、肝毒性

在开始卡马替尼治疗前、治疗的前3个月内每2周、此后每月以及根据临床需要，监测肝功能，包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和总胆红素。对于出现氨基转移酶或总胆红素升高的患者，需要更频繁地进行检测。

如果发生肝毒性，可能需要暂时中断治疗、降低剂量或停用卡马替尼。

4、胰腺毒性

在基线时和治疗期间定期监测淀粉酶和脂肪酶，根据不良反应的严重程度，暂时停药、降低剂量或永久停用卡马替尼。

5、超敏反应

有严重超敏反应的报告，超敏反应的体征和症状包括发热、寒战、瘙痒、皮疹、血压下降、恶心和呕吐。根据不良反应的严重程度，暂时停药或永久停用卡马替尼。

6、胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害；在动物实验中已证实有胚胎-胎儿毒性（即胎儿体重降低、骨化不全）和致畸性（即内脏和骨骼畸形）。

治疗期间应避免妊娠，在有生育能力的女性开始卡马替尼治疗前，应进行妊娠试验。

有生育能力的女性以及此类女性的男性伴侣，在接受本品治疗期间以及末次给药后1周内应使用有效的避孕方法。如果在妊娠期间使用本品，或者患者或其伴侣在治疗期间怀孕，应告知其潜在的胎儿危害。

卡马替尼(Capmatinib)的特殊人群用药

1、妊娠

可能对胎儿造成伤害。

在有生育能力的女性开始卡马替尼治疗前，应进行妊娠试验。有生育能力的女性以及此类女性的男性伴侣在接受本品治疗期间以及末次给药后1周内应使用有效的避孕方法。如果在妊娠期间使用本品，或者患者或其伴侣在治疗期间怀孕，应告知其潜在的胎儿危害。

2、哺乳

尚不清楚卡马替尼是否分布至乳汁中、是否影响哺乳婴儿或是否影响乳汁分泌。女性在接受本品治疗期间以及末次给药后1周内不应哺乳。

3、儿童用药

安全性和有效性尚未确定。

4、老年用药

在评估卡马替尼治疗转移性非小细胞肺癌患者的主要疗效研究中，57%的患者年龄≥65岁，16%的患者年龄≥75岁。在≥65岁的患者中，未观察到与较年轻成人患者相比在安全性或有效性方面的总体差异。

5、肝功能损害

肝功能损害不会显著改变药物代谢动力学。

6、肾功能损害

轻度至中度肾功能损害不会显著改变药物代谢动力学；无需调整剂量。尚未在重度肾功能损害患者中进行研究。

卡马替尼(Capmatinib)的不良反应

最常见的不良反应（≥20%）为：水肿、恶心、肌肉骨骼疼痛、疲乏、呕吐、呼吸困难、咳嗽、食欲减退。

卡马替尼(Capmatinib)的药物相互作用

1、影响肝微粒体酶的药物

(1)、强效CYP3A抑制剂：可能增加卡马替尼的全身暴露量并增加其不良反应。密切监测不良反应。

(2)、中度或强效CYP3A诱导剂：可能降低卡马替尼的血浆浓度并降低其疗效。避免联合使用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

(1)、CYP1A2底物：可能增加CYP1A2底物的血浆浓度并可能引起不良反应。避免卡马替尼与治疗指数狭窄的CYP1A2底物联合使用。如果无法避免联合使用，应降低底物药物的剂量。

(2)、CYP3A底物：对敏感CYP3A底物的药物代谢动力学无临床重要影响。

3、药物转运系统的底物

(1)、P-糖蛋白底物：可能增加P-糖蛋白底物的血浆浓度并可能引起不良反应。避免卡马替尼与治疗指数狭窄的P-糖蛋白底物联合使用。如果无法避免联合使用，应降低底物药物的剂量。

(2)、乳腺癌耐药蛋白底物：可能增加乳腺癌耐药蛋白底物的血浆浓度并可能引起不良反应。避免卡马替尼与治疗指数狭窄的乳腺癌耐药蛋白底物联合使用。如果无法避免联合使用，应降低底物药物的剂量。

(3)、多药及毒素外排转运蛋白1或2K底物：可能增加多药及毒素外排转运蛋白1或2K底物的血浆浓度并可能引起不良反应。避免卡马替尼与治疗指数狭窄的多药及毒素外排转运蛋白1或2K底物联合使用。如果无法避免联合使用，应降低底物药物的剂量。

4、特定药物

(1)、咖啡因：卡马替尼使咖啡因（CYP1A2底物）的药时曲线下面积增加了134%。

(2)、地高辛：卡马替尼使地高辛（P-糖蛋白底物）的药时曲线下面积和血浆峰浓度分别增加了47%和74%。应避免联合使用；如果无法避免联合使用，应降低地高辛剂量。

(3)、依非韦伦：依非韦伦（中度CYP3A诱导剂）预计会使卡马替尼的药时曲线下面积和血浆峰浓度分别降低44%和34%。避免联合使用。

(4)、伊曲康唑：伊曲康唑（强效CYP3A抑制剂）使卡马替尼的药时曲线下面积增加了42%。密切监测卡马替尼的不良反应。

(5)、咪达唑仑：对咪达唑仑（CYP3A底物）的暴露量无显著影响。

(6)、雷贝拉唑：雷贝拉唑（胃酸抑制剂）使卡马替尼的药时曲线下面积和血浆峰浓度分别降低了25%和38%。

(7)、利福平：利福平（强效CYP3A诱导剂）使卡马替尼的药时曲线下面积和血浆峰浓度分别降低了67%和56%。避免联合使用。

(8)、瑞舒伐他汀：卡马替尼使瑞舒伐他汀（乳腺癌耐药蛋白底物）的药时曲线下面积和血浆峰浓度分别增加了108%和204%。避免联合使用；如果无法避免联合使用，应降低瑞舒伐他汀剂量。

卡马替尼(Capmatinib)的作用机制

卡马替尼是一种强效、选择性的间质-上皮转化因子（MET）受体酪氨酸激酶抑制剂。

MET酪氨酸激酶的激活（通过过表达、MET扩增或MET外显子14跳跃突变发生）被认为会启动一系列细胞内信号事件，导致细胞增殖，并影响对细胞存活和肿瘤进展至关重要的过程（例如血管生成、细胞凋亡、转移）。

MET外显子14跳跃突变在非小细胞肺癌患者中约占2%–4%。

该药可抑制由肝细胞生长因子结合或MET扩增引起的MET磷酸化，从而下调下游MET信号蛋白，并抑制MET依赖性肿瘤细胞的增殖和存活。

卡马替尼(Capmatinib)的药代动力学

1、吸收

口服给药后，约1–2小时达到血浆峰浓度。

稳态浓度在3天内达到；中位蓄积比为1.5。

单次400毫克口服剂量的估计吸收率>70%。

在每日两次200–400毫克的剂量范围内，全身暴露量呈剂量比例性增加。

2、分布

可穿过血脑屏障，尚不清楚是否分布至人乳汁中。

血浆蛋白结合率96%，与药物浓度无关。

3、代谢

主要通过CYP3A4和醛氧化酶代谢。

4、消除途径

经粪便（78%）和尿液（22%）排泄；原形药物占粪便中回收剂量的42%，尿液中可忽略不计，消除半衰期6.5小时。

卡马替尼(Capmatinib)的特殊人群药代动力学

轻度、中度或重度肝功能损害（Child-PughA、B或C级）不影响其药物代谢动力学。

轻度或中度肾功能损害（肌酐清除率30–89毫升/分钟）不影响其药物代谢动力学。

重度肾功能损害（肌酐清除率<30毫升/分钟）：未进行药物代谢动力学研究。

年龄、性别、种族和体重不影响其药物代谢动力学。

卡马替尼(Capmatinib)储存

储存于20–25°C（可允许在15–30°C之间波动）。防潮，在配有干燥剂的原包装中分发。首次开启药瓶后6周，丢弃任何未使用的片剂。

温馨提示

1、告知患者间质性肺病/肺炎的风险。如果出现新的或加重的呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽）或发热，应立即告知医生。

2、告知患者胰腺毒性风险，告知患者需要进行实验室检测以监测胰腺功能。告知患者如出现胰腺炎的体征和症状，应立即告知医生。

3、告知患者超敏反应风险，告知患者如出现超敏反应的体征和症状（例如发热、寒战、瘙痒、皮疹、血压下降、恶心和呕吐），应停止服用卡马替尼并立即联系医生。

4、告知患者可能发生光敏性反应，在卡马替尼治疗期间，采取防护措施（例如穿着防护服、使用防晒霜）并限制直接暴露于紫外线的重要性。