伏环孢素(Voclosporin)的详细说明书：作用与功效,用法用量,副作用,注意事项等

伏环孢素(Voclosporin)是一种钙调神经磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂，联合背景免疫抑制治疗方案，用于成人活动性狼疮性肾炎(LN)治疗。

伏环孢素(Voclosporin)的适应症

伏环孢素用于联合背景免疫抑制治疗方案，治疗患有活动性狼疮肾炎的成人患者。

伏环孢素(Voclosporin)的用法用量

1、治疗前筛查

确定基线估算肾小球滤过率（eGFR）。不建议eGFR≤45mL/min/1.73m²的患者使用伏环孢素，除非获益大于风险。

测量血压；对于血压>165/105mmHg或出现高血压急症的患者，请勿启用伏环孢素。

2、患者监测

在启用伏环孢素后的第一个月内，每2周监测一次血压，此后根据临床需要进行监测。对于血压>165/105mmHg或出现高血压急症的患者，应停用伏环孢素并启动降压治疗。

监测是否出现感染。

在第一个月内每2周监测一次eGFR，在第一年内每4周监测一次，之后每季度监测一次。如果eGFR较基线下降，应考虑减少剂量或停药。如果eGFR持续下降，应评估是否为慢性钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性。

监测神经系统症状，如果出现神经毒性，应考虑减少剂量或停药。

治疗期间定期监测血清钾水平。

监测患者是否出现过敏反应（例如，面部、嘴唇、舌头或喉咙肿胀；呼吸困难或吞咽困难）的体征或症状。

对于有QTc间期延长高风险的患者，应考虑进行心电图检查并监测电解质。

监测患者的皮肤变化。

3、给药方法

每日两次口服给药。

应整粒吞服胶囊，并在空腹状态下服用。

应尽可能保持在接近12小时间隔的时间点规律服药，且两次给药间隔至少8小时。

服用伏环孢素期间应避免食用葡萄柚和饮用葡萄柚汁。

4、剂量

推荐起始剂量为每次23.7mg，每日两次，应与霉酚酸酯和皮质类固醇联合使用。

若治疗至24周仍无治疗获益，应考虑停用伏环孢素。

5、漏服处理

如果距原定服药时间不超过4小时，应尽快补服漏服的剂量。若超过4小时，则应等待至常规服药时间再服用下一剂。不要将下次剂量加倍。

6、根据估算肾小球滤过率（eGFR）变化调整剂量

根据eGFR调整伏环孢素剂量。在第一个月内每2周评估一次eGFR，在第一年内每4周评估一次，之后每季度评估一次。

如果eGFR<60mL/min/1.73m²，且较基线降低>20%但<30%，则将剂量减少7.9mg，每日两次。在2周内重新评估eGFR；如果eGFR仍较基线降低>20%，则再次将剂量减少7.9mg，每日两次。

如果eGFR<60mL/min/1.73m²，且较基线降低≥30%，则应停用伏环孢素。在2周内重新评估eGFR；仅当eGFR恢复至基线水平的≥80%时，才可考虑以较低剂量（7.9mg，每日两次）重新启用伏环孢素。

对于因eGFR变化而减少剂量的患者，若每次eGFR测量值均≥基线值的80%，可考虑将剂量增加7.9mg，每日两次；但不得超过起始剂量。

7、根据药物相互作用调整剂量

若与中度CYP3A4抑制剂联合给药，将伏环孢素日剂量减少为早晨15.8mg，晚间7.9mg。与弱CYP3A4抑制剂联合给药时，不建议调整剂量。禁止与强CYP3A4抑制剂联合使用。

8、特殊人群

肝功能损害

轻度或中度肝功能损害（Child-PughA级或B级）：推荐剂量为每次15.8mg，每日两次。

重度肝功能损害（Child-PughC级）：不建议使用。

肾功能损害

不建议基线eGFR≤45mL/min/1.73m²的患者使用，除非获益大于风险。

若用于严重肾功能损害患者，推荐剂量为每次15.8mg，每日两次。

老年患者

一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从剂量范围的低端开始，这反映了老年人肝、肾或心脏功能下降及伴随疾病或其他药物治疗的发生率更高。

伏环孢素(Voclosporin)的禁忌症

1、禁止与强CYP3A4抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）联合使用。这些药物可显著增加伏环孢素的暴露量，可能增加急性和/或慢性肾毒性的风险。

2、对伏环孢素或任何辅料有已知的严重或重度过敏反应。

图片来自公开渠道（如FDA官网、原研药厂官网等），仅供参考。

伏环孢素(Voclosporin)的注意事项

1、淋巴瘤和其他恶性肿瘤

伏环孢素会增加发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤（尤其是皮肤癌）的风险，此风险可能与免疫抑制的强度和持续时间有关，而非特定某种药物所致。

监测患者的皮肤变化，并建议他们避免或限制日光暴露，避免使用人工紫外线（如日光浴床、太阳灯），通过穿着防护衣物和使用高防护系数（SPF30或更高）的广谱防晒霜进行防护。

2、严重感染

伏环孢素与其他免疫抑制剂一样，会增加发生细菌、病毒、真菌和原生动物感染（包括机会性感染）的风险。这些感染可能导致严重后果，包括死亡。报告的病毒感染包括巨细胞病毒和带状疱疹病毒感染。

监测是否出现感染，应权衡个体患者的获益和风险，并使用能维持疗效所需的最低有效剂量。

3、肾毒性

伏环孢素可引起急性和/或慢性肾毒性。治疗期间定期监测eGFR，对于eGFR较基线下降的患者，应考虑减少剂量或停药。评估eGFR持续下降是否为慢性钙调神经磷酸酶抑制剂肾毒性所致。

应根据治疗反应和肾毒性恶化风险（包括与具有肾毒性的药物联合用药），权衡伏环孢素的获益和风险。

4、高血压

高血压常见报告，可能需要降压治疗。某些降压药可能增加高钾血症风险，而某些钙通道阻滞剂（维拉帕米和地尔硫䓬）可能增加伏环孢素的血液浓度，需要减少伏环孢素的剂量。

定期监测血压并适当治疗高血压。对于血压升高不能通过减少伏环孢素剂量或其他适当医学干预措施来控制者，应考虑停用伏环孢素。

5、神经毒性

可能引起神经毒性。最严重的神经毒性包括可逆性后部脑病综合征（PRES）、谵妄、癫痫发作和昏迷；其他包括震颤、感觉异常、头痛、精神状态改变以及运动和感觉功能改变。监测神经系统症状，如果出现神经毒性，应考虑减少伏环孢素剂量或停药。

6、高钾血症

已报告高钾血症，包括需要治疗的严重病例。与已知可引起高钾血症的药物联合使用时，高钾血症的风险可能增加。治疗期间定期监测血清钾浓度。

7、QTc间期延长

如果与其他延长QTc间期的药物联合使用，可能发生具有临床意义的QT间期延长。使用延长QTc间期药物的患者，如果存在心动过缓、低钾血症或低镁血症，或与其他延长QTc间期的药物联合使用，或存在先天性QT间期延长，则发生尖端扭转型室性心动过速和/或猝死的风险可能增加。

8、过敏反应

上市后已报告过敏反应，包括过敏反应和血管性水肿。如果出现过敏反应的体征或症状，应停止治疗并启动适当的监测和治疗，直至症状缓解。

9、免疫接种

避免使用减毒活疫苗。可能干扰对免疫接种的正常应答。尽管接种灭活疫苗被认为是安全的，但在伏环孢素治疗期间可能无法产生足够的免疫原性。

10、纯红细胞再生障碍性贫血

在接受另一种钙调神经磷酸酶抑制剂免疫抑制剂治疗的患者中报告了纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）；所有这些患者均报告有PRCA的危险因素。如果诊断为PRCA，应考虑停用伏环孢素。

伏环孢素(Voclosporin)的特殊人群用药

1、妊娠

数据不足以确定重大出生缺陷、流产或不良母体或胎儿结局的风险。由于伏环孢素制剂含有酒精（与胎儿伤害相关），应避免在孕妇中使用。存在与系统性红斑狼疮（SLE）相关的母体和胎儿风险。

在动物研究中观察到胚胎致死和胎儿致死效应。未观察到与治疗相关的胎儿畸形或变异。

2、哺乳期

在人乳中检测到少量伏环孢素；关于伏环孢素对母乳喂养婴儿或对产奶量影响的数据不足。

3、有生育能力的女性和男性

伏环孢素可能与霉酚酸酯联合使用。关于其在妊娠期间使用的更多信息，请参考霉酚酸酯处方信息。如果伏环孢素与霉酚酸酯联合给药，则霉酚酸酯关于妊娠检测、避孕和不孕症的信息也适用于此联合方案。

4、儿科使用

安全性和有效性尚未确定。

5、老年使用

数据不足以确定老年患者的反应是否与年轻患者不同。

6、肝功能损害

对于轻度至中度肝功能损害（Child-PughA级和B级），应减少剂量。避免在重度肝功能损害（Child-PughC级）患者中使用伏环孢素。在轻度或中度肝功能损害中，峰值血浆浓度和AUC增加约1.5至2.0倍。重度肝功能损害对伏环孢素药代动力学的影响尚不清楚。

7、肾功能损害

不建议基线eGFR≤45mL/min/1.73m²的患者使用，除非获益大于风险。若用于基线时患有严重肾功能损害的患者，应以较低剂量给药。在严重肾功能损害中，峰值血浆浓度和AUC分别增加1.5倍和1.7倍。终末期肾病（无论是否接受血液透析）对伏环孢素药代动力学的影响尚不清楚。

对于基线时的轻度或中度肾功能损害，不建议调整剂量。轻度和中度肾功能损害不影响峰值血浆浓度和AUC。应密切监测eGFR，并根据eGFR进行剂量调整。

伏环孢素(Voclosporin)的不良反应

不良反应（≥3%）：肾小球滤过率降低、高血压、腹泻、头痛、贫血、咳嗽、尿路感染、上腹痛、消化不良、脱发、肾功能损害、腹痛、口腔溃疡、疲劳、震颤、急性肾损伤、食欲下降。

伏环孢素(Voclosporin)的药物相互作用

1、影响或被肝微粒体酶影响的药物

CYP3A4的强效和中效抑制剂：与强效或中效CYP3A4抑制剂联合给药时，伏环孢素暴露量增加，可能增加伏环孢素不良反应的风险。禁止与强效CYP3A4抑制剂联合给药。与中效CYP3A4抑制剂联合给药时，应减少伏环孢素剂量，并在伏环孢素治疗期间避免食用含葡萄柚的食物或饮料。

CYP3A4的强效和中效诱导剂：与强效或中效CYP3A4诱导剂联合给药时，伏环孢素暴露量减少，可能降低伏环孢素的疗效。避免与强效或中效CYP3A4诱导剂联合给药。

2、影响或被转运系统影响的药物

P-糖蛋白（P-gp）底物：与伏环孢素联合给药时，P-gp底物的暴露量和不良反应风险可能增加。如果与某些治疗窗狭窄的P-gp底物联用，必要时按照其处方信息中的建议减少底物剂量。

有机阴离子转运多肽（OATP）底物：伏环孢素是OATP1B1和OATP1B3的抑制剂。如果与某些OATP1B1/OATP1B3底物联合使用，应监测不良事件并可能需要减少底物剂量。

3、疫苗

避免使用活疫苗。

4、特定药物和食物

克拉霉素因会增加伏环孢素暴露量，故禁止联合给药。

地尔硫䓬和氟康唑亦会增加伏环孢素暴露量，联合给药时需将伏环孢素剂量减少为早晨15.8mg、晚间7.9mg。

含葡萄柚的食物和饮料同样会增加伏环孢素暴露量，应避免同时使用。

伊曲康唑和酮康唑因会增加伏环孢素暴露量，均禁止联合给药。

维拉帕米也会增加伏环孢素暴露量，联合给药时需减少伏环孢素剂量至早晨15.8mg、晚间7.9mg。

与他汀类药物联用时，他汀类药物的暴露量会增加，必要时应按照其处方信息中的建议减少他汀类药物的剂量。

伏环孢素(Voclosporin)的作用机制

伏环孢素是一种钙调神经磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂，是环孢素的类似物；其抑制钙调神经磷酸酶的机制尚未完全明确。⁴钙调神经磷酸酶作为一种T细胞激活剂，可促进炎症和B细胞的共刺激，并对足细胞骨架和功能产生不利影响。

淋巴细胞的激活涉及细胞内钙浓度的增加，钙与钙调神经磷酸酶调节位点结合并激活钙调蛋白结合催化亚基，并通过去磷酸化激活转录因子——活化T细胞核因子胞质部分（NFATc）。

其免疫抑制活性导致淋巴细胞增殖、T细胞细胞因子产生和T细胞激活表面抗原表达受到抑制。

动物模型研究表明，伏环孢素通过稳定足细胞中的肌动蛋白细胞骨架和应力纤维，在肾功能方面发挥钙调神经磷酸酶抑制的非免疫学作用，从而增强肾小球中足细胞的完整性。

伏环孢素(Voclosporin)的药代动力学

1、吸收

生物利用度

空腹口服给药后，在1-4小时（中位数1.5小时）内达到峰值血浆浓度。

食物

与食物同服可使峰值血浆浓度降低29%-53%，AUC降低15%-25%。

2、分布

在人乳中检测到少量存在。

血浆蛋白结合率为97%。

3、代谢

主要通过CYP3A4代谢。

4、消除

92.7%随粪便回收（包括5%的原形伏环孢素）；2.1%随尿液回收（包括0.25%的原形伏环孢素），半衰期平均30小时。

伏环孢素(Voclosporin)储存

在原始包装中，于20-25°C（允许在15-30°C之间波动）下储存。

温馨提示

1、告知患者，由于免疫抑制，他们发生各种感染（包括机会性感染）的风险增加，如果出现任何感染症状，如发热、出汗或寒战、咳嗽或流感样症状、肌肉酸痛或皮肤上出现温热、发红、疼痛的区域，应联系医生。

2、告知患者伏环孢素可能对肾脏产生毒性作用，需要进行监测。建议患者参加所有访视并完成医疗团队安排的所有血液检查。