FDA批准依维苏单抗(Evinacumab)用于纯合子家族性高胆固醇血症患者

2021年2月11日，再生元制药公司今日宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准依维苏单抗(Evinacumab)作为其他低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低疗法的辅助药物，用于治疗12岁及以上纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的成人和儿科患者。依维苏单抗(Evinacumab)是首个获FDA批准的、能够结合并阻断血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）功能的治疗方法，该蛋白在脂质代谢中起着关键作用。

FH基金会创始人兼首席执行官KatherineA.Wilemon表示：“FDA对依维苏单抗(Evinacumab)的批准对于出生即患有HoFH（一种严重形式的家族性高胆固醇血症）的患者来说是一个分水岭时刻。那些患有HoFH的患者一直面临着极高的LDL-C水平和不确定的未来。依维苏单抗(Evinacumab)在临床试验中显著降低了LDL-C水平，这一新疗法为HoFH患者提供了一项重要的新选择。”

HoFH，也称为纯合子FH，是一种极其罕见的遗传性疾病，在美国影响约1300名患者。当个体遗传了两个导致家族性高胆固醇血症（FH）的基因拷贝（分别来自父母双方）时，就会发生HoFH，导致LDL-C（“坏”胆固醇）水平达到危险的高水平（>400mg/dL）。HoFH患者在青少年时期就有发生早发性动脉粥样硬化疾病和心脏事件的风险。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院遗传学系教授兼主任、参与依维苏单抗(Evinacumab)临床试验的HoFH领域顶尖专家DanielJ.Rader医学博士表示：“依维苏单抗(Evinacumab)对于HoFH患者来说是一种具有潜在变革性的新疗法。现有的HoFH疗法对大多数患者来说是不够的。依维苏单抗(Evinacumab)通过其独特的作用机制，被证明能够降低所有形式HoFH患者的LDL-C水平，即使是那些LDL受体活性几乎为零的患者。这代表着我们在控制HoFH患者LDL-C水平能力方面取得了非常有意义的进步。”

再生元公司总裁兼首席科学官GeorgeD.Yancopoulos医学博士、哲学博士表示：“依维苏单抗(Evinacumab)是首个获FDA批准的ANGPTL3抑制剂，也是再生元开发方法潜力的最新例证，该方法利用遗传学洞见和开创性技术，为有需要的患者提供新的治疗选择。我们很自豪能将依维苏单抗(Evinacumab)带给HoFH患者，再生元感谢参与我们试验的患者和医生，是他们使这一切成为现实。”

此次FDA批准基于2020年8月发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的3期ELIPSEHoFH试验结果。在该试验中，65名患者被随机分配接受依维苏单抗(Evinacumab)（每公斤体重15毫克，每四周静脉输注一次，共43名患者）联合其他降脂疗法治疗，或单独接受其他降脂疗法（安慰剂，共22名患者）。两组患者的平均基线LDL-C水平均为255mg/dL。

该试验达到了其主要终点，与安慰剂组相比，接受依维苏单抗(Evinacumab)治疗的患者在第24周时LDL-C水平较基线平均降低了49%（依维苏单抗(Evinacumab)组降低47%，安慰剂组升高2%，p值小于0.0001）。在同一时间点，与基线相比，接受依维苏单抗(Evinacumab)治疗的患者还表现出：与安慰剂组相比，LDL-C平均降低132mg/dL（依维苏单抗(Evinacumab)组降低135mg/dL，安慰剂组降低3mg/dL，p值小于0.0001）。

在其他关键次要终点方面也观察到显著降低，包括载脂蛋白B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和总胆固醇水平，均与安慰剂组相比有显著差异（所有p值均小于0.0001）。

在最难治疗的患者中也观察到了相似的LDL-C降低水平，这些患者通常因LDL受体功能有限而对某些其他疗法反应不佳，即被描述为“无效/无效”（通过体外试验测定LDL受体功能低于15%）或“阴性/阴性”（通过突变分析，遗传变异可能导致LDL受体功能极低甚至无）的患者。使用依维苏单抗(Evinacumab)观察到的LDL-C降低最早在第2周即可见到，并在整个双盲治疗期（第24周）和开放标签试验期（至第48周）得以维持。

根据24周后安慰剂对照试验的汇总安全性分析报告，在依维苏单抗(Evinacumab)组患者（共81名）中发生率高于安慰剂组（共54名）且发生率超过3%的最常见不良反应为：鼻咽炎（依维苏单抗(Evinacumab)组16%，安慰剂组13%）、流感样疾病（依维苏单抗(Evinacumab)组7%，安慰剂组6%）、头晕（依维苏单抗(Evinacumab)组6%，安慰剂组0%）、流涕（依维苏单抗(Evinacumab)组5%，安慰剂组0%）、恶心（依维苏单抗(Evinacumab)组5%，安慰剂组2%）、肢体疼痛（依维苏单抗(Evinacumab)组4%，安慰剂组0%）和无力（依维苏单抗(Evinacumab)组4%，安慰剂组0%）。

在临床试验中，不良反应导致2%接受依维苏单抗(Evinacumab)治疗的患者停止治疗，其中包括1例经治疗缓解的过敏性休克病例；安慰剂组中也有2%的患者因不良反应停止治疗。

FDA在优先审评下对依维苏单抗(Evinacumab)进行了评估，此前在2017年，FDA已授予依维苏单抗(Evinacumab)用于治疗HoFH患者高胆固醇血症的突破性疗法认定。FDA将其优先审评资格保留给在治疗严重疾病方面代表安全性或有效性有显著改善的药物，而其突破性疗法认定旨在加快针对严重或危及生命疾病的药物开发和在美国的审评。

依维苏单抗(Evinacumab)对于其他原因引起的高胆固醇血症（包括杂合子家族性高胆固醇血症，HeFH）患者的安全性和有效性尚未确定。依维苏单抗(Evinacumab)对心血管疾病发病率和死亡率的影响尚未确定。

关于依维苏单抗(Evinacumab)

依维苏单抗(Evinacumab)是一种全人源单克隆抗体，可结合并阻断ANGPTL3的功能。再生元科学家在二十多年前发现了血管生成素基因家族。2017年发表在《NEJM》上的由再生元遗传学中心的科学家进行的人类遗传学研究发现，ANGPTL3基因功能不正常（即“功能缺失突变”）的患者，其关键血脂（包括LDL-C）水平显著降低，并且这与冠状动脉疾病风险显著降低相关。

依维苏单抗(Evinacumab)注射液的重要安全信息

谁不应该使用依维苏单抗(Evinacumab)

如果您对evinacumab-dgnb或依维苏单抗(Evinacumab)中的任何成分过敏，请勿使用依维苏单抗(Evinacumab)。

在接受依维苏单抗(Evinacumab)之前，请告知您的医疗保健提供者您的所有医疗状况，包括如果您：

已怀孕或计划怀孕。依维苏单抗(Evinacumab)可能伤害您未出生的婴儿。如果您在使用依维苏单抗(Evinacumab)期间怀孕，请告知您的医疗保健提供者。对于有生育能力的人士：

您的医疗保健提供者可能会在您开始依维苏单抗(Evinacumab)治疗前进行妊娠试验。

您在治疗期间以及最后一次依维苏单抗(Evinacumab)给药后至少5个月内应使用有效的避孕方法。请与您的医疗保健提供者讨论在此期间您可以使用的避孕方法。

正在哺乳或计划哺乳。目前尚不清楚依维苏单抗(Evinacumab)是否会分泌到您的母乳中。您和您的医疗保健提供者应共同决定您是接受依维苏单抗(Evinacumab)治疗还是进行母乳喂养。

请告知您的医疗保健提供者您正在服用的所有药物，包括处方药和非处方药、维生素以及草药补充剂。

依维苏单抗(Evinacumab)可能有哪些副作用

依维苏单抗(Evinacumab)可能导致严重的副作用，包括：

过敏反应，包括称为过敏性休克的严重反应。如果您出现以下任何症状，请立即告知您的医疗保健提供者：肿胀（主要是嘴唇、舌头或喉咙肿胀，导致吞咽或呼吸困难）、呼吸问题或喘息、感到头晕或昏厥、皮疹、荨麻疹和瘙痒。

依维苏单抗(Evinacumab)最常见的副作用包括：感冒症状、流感样症状、头晕、腿部或手臂疼痛、恶心和精力减退。

如果您有任何困扰您或持续不消退的副作用，请告知您的医疗保健提供者。以上并非依维苏单抗(Evinacumab)所有可能的副作用。