波生坦(Bosentan)的说明书

波生坦(Bosentan)为内皮素受体拮抗剂，适用于成人及≥3岁部分儿科肺动脉高压患者，可改善运动能力并延缓临床恶化。因其具肝毒性和致畸风险，须通过REMS计划限制使用并定期监测肝功能。

药品名称

通用名称：波生坦、Bosentan

商品名称：Tracleer

适应症

肺动脉高压（PAH）

用于成人PAH（WHO第1组肺动脉高压）的管理，以改善运动能力并延缓临床恶化。波生坦(Bosentan)的疗效主要在NYHA/WHO功能分级II–IV级PAH患者中确立（特发性、遗传性，或与结缔组织病或先天性体肺分流相关）。

用于≥3岁特发性或先天性PAH儿科患者的PAH管理，以改善肺血管阻力，预期可改善运动能力。

已被FDA指定为治疗PAH的孤儿药。

作用机制

在内皮和血管平滑肌中特异且竞争性拮抗内皮素A型和B型受体。波生坦(Bosentan)通过抑制内皮素-1的血管收缩作用，改善PAH患者运动能力和血流动力学。

一般事项

治疗前筛查

对有生育潜力的女性进行妊娠试验。

测量肝转氨酶水平（AST/ALT）。

患者监测

治疗期间每月监测肝转氨酶水平。

监测液体潴留或肺水肿的体征和症状。

开始波生坦(Bosentan)治疗后第1个月和第3个月监测血红蛋白，此后每3个月监测一次。

发药与给药注意事项

基于生殖相关担忧，波生坦(Bosentan)是危险药物；处理口服片剂时应遵循正确操作程序（如使用手套）。为避免用药错误，在处方单上同时写明波生坦(Bosentan)的商品名和通用名。

由于存在肝毒性和出生缺陷风险，波生坦(Bosentan)只能通过名为“波生坦(Bosentan)风险评估与缓解策略（REMS）计划”的限制性分销计划获得。处方者、患者和药房必须在开具、接收或调配波生坦(Bosentan)前加入该计划并同意遵守其要求。

用法用量

给药方式

口服给药，每日两次（早晨和晚间），不受进食影响。

推荐剂量

儿科PAH患者

年龄>12岁且体重>40kg的患者：初始62.5mg每日两次，共4周，随后125mg每日两次。

年龄>12岁且体重<40kg的患者：初始62.5mg每日两次，共4周，随后62.5mg每日两次。

3–12岁且体重≥4–8kg的患者：初始和维持治疗均为16mg每日两次。

3–12岁且体重>8–16kg的患者：初始和维持治疗均为32mg每日两次。

3–12岁且体重>16–24kg的患者：初始和维持治疗均为48mg每日两次。

3–12岁且体重>24–40kg的患者：初始和维持治疗均为64mg每日两次。

成人PAH患者

初始62.5mg每日两次，共4周，随后125mg每日两次。如果患者体重<40kg，初始和维持治疗的推荐剂量均为62.5mg每日两次。

推荐文章：波生坦(Bosentan)的用药指南

剂量调整

1、毒性反应剂量调整

（1）肝毒性

如果转氨酶水平升高至>3但≤5倍ULN，应复测转氨酶水平以确认结果。在成人及>12岁且>40kg的儿科患者中，将波生坦(Bosentan)剂量降至62.5mg每日两次或中断治疗。至少每2周监测转氨酶水平。如果转氨酶水平恢复至治疗前值，可继续治疗或以62.5mg每日两次重新引入；3天内重新评估转氨酶水平。对于≤12岁和/或≤40kg的儿科患者，不先减量而直接中断治疗。如果转氨酶水平恢复至治疗前水平，以治疗中断前所用剂量重新引入波生坦(Bosentan)；3天内重新评估转氨酶水平。

如果转氨酶水平升高至>5但≤8倍ULN，应复测转氨酶水平以确认结果；如确认，中断波生坦(Bosentan)治疗并至少每2周监测转氨酶水平。一旦转氨酶水平恢复至治疗前水平，可恢复波生坦(Bosentan)治疗。在成人及>12岁且>40kg的儿科患者中，考虑以62.5mg每日两次重新引入治疗，并在3天内重新评估转氨酶水平。对于≤12岁和/或≤40kg的儿科患者，考虑以治疗中断前所用剂量重新引入，并在3天内重新评估转氨酶水平。

如果转氨酶水平升高至>8倍ULN，停用波生坦(Bosentan)；在这些情况下没有重新引入波生坦(Bosentan)的经验。

如果转氨酶升高伴有肝毒性临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、异常嗜睡或乏力），或胆红素升高≥2倍ULN，停用波生坦(Bosentan)；在这些情况下没有重新引入波生坦(Bosentan)的经验。

（2）与利托那韦合用

对于已接受利托那韦≥10天的患者开始波生坦(Bosentan)治疗时，根据个体患者耐受性，以推荐初始剂量每日一次或隔日一次开始波生坦(Bosentan)。

对于正在接受波生坦(Bosentan)的患者开始利托那韦治疗时，在开始利托那韦前至少36小时停用波生坦(Bosentan)；利托那韦治疗≥10天后，可根据患者耐受性以推荐初始剂量每日一次或隔日一次恢复波生坦(Bosentan)。

2、特殊人群

（1）肝损伤

轻度肝损伤（Child-PughA级）患者无需调整剂量。

避免用于转氨酶>3倍ULN的患者。

（2）肾损伤

无需调整剂量。

（3）老年患者

尚无特定剂量推荐。

不良反应

常见不良反应

包括呼吸道感染；贫血；上呼吸道感染；发热；头痛；潮红；下肢水肿；肝功能异常；心悸。

推荐文章：波生坦(Bosentan)的副作用汇总

注意事项

1、肝毒性

成人和儿科患者均报告血清转氨酶（AST/ALT）浓度升高，有时伴有胆红素升高。转氨酶和总胆红素联合升高是潜在严重肝毒性的标志。

转氨酶浓度升高呈剂量依赖性，可在治疗期间任何时点发生，通常无症状，一般进展缓慢。多数病例在中断或停止治疗后逆转；继续治疗期间也可能自行逆转。治疗开始前必须测量肝转氨酶水平，此后每月测量，并据此调整治疗。

如果肝转氨酶升高伴有胆红素水平≥2倍ULN或肝毒性临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、异常嗜睡或乏力），停用波生坦(Bosentan)。避免在基线转氨酶升高（>3倍ULN）的患者中开始波生坦(Bosentan)。

对于WHO功能分级II级PAH患者，考虑波生坦(Bosentan)的获益是否足以超过肝毒性风险。

2、胎儿/新生儿患病和死亡

根据动物研究数据，波生坦(Bosentan)可能造成胎儿伤害，包括出生缺陷和胎儿死亡。

妊娠期禁用；治疗开始前排除妊娠。建议有生育潜力的女性在波生坦(Bosentan)治疗期间及末次给药后至少1个月使用有效避孕。如果发现妊娠，应尽快停用波生坦(Bosentan)。

3、液体潴留

已有液体潴留报告，有时需要干预（如利尿剂、液体管理、住院）。外周水肿是内皮素受体拮抗剂已知的类别效应，也是PAH的结果。

如果发生临床重要液体潴留，应进一步评估以确定原因；必要时开始特定治疗或停用波生坦(Bosentan)。

4、肺静脉闭塞性疾病

如果出现肺水肿体征，应考虑相关肺静脉闭塞性疾病，并考虑停用波生坦(Bosentan)。

5、精子计数下降

在接受常用剂量波生坦(Bosentan)的PAH男性中观察到精子计数降低；不能排除对精子发生的不良影响。可能损害有生育潜力男性的生育力；未知此类影响是否可逆。

6、血红蛋白和血细胞比容下降

可能出现剂量相关的血红蛋白和血细胞比容下降。上市后报告有需要输血的贫血。

开始治疗后第1个月和第3个月监测血红蛋白，此后每3个月监测一次。

禁忌症

已知妊娠。

与环孢素或格列本脲合用。

对波生坦(Bosentan)或制剂中任何成分已知超敏。

特殊人群

1、妊娠

根据动物生殖研究数据，波生坦(Bosentan)可能造成胎儿伤害，包括出生缺陷和胎儿死亡；妊娠期禁用。女性应在治疗前、治疗期间每月及停药后1个月进行妊娠试验。

2、哺乳

单例病例报告描述人乳中存在波生坦(Bosentan)；关于波生坦(Bosentan)对母乳喂养婴儿或产奶影响的信息不足。

由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应（如液体潴留、肝毒性），建议患者在波生坦(Bosentan)治疗期间不要母乳喂养。

3、有生育潜力的女性和男性

有生育潜力的女性治疗开始前排除妊娠。治疗期间及末次给药后至少1个月，使用2种可靠避孕方法，除非患者已行输卵管绝育或选择使用宫内节育器（IUD），则无需额外避孕。如果选择伴侣输精管切除术作为避孕方法，还必须使用激素或屏障方法。

观察到精子计数下降。波生坦(Bosentan)可能损害有生育潜力男性的生育力；未知对生育力的影响是否可逆。

4、儿科使用

18岁以下患者的疗效由19例儿科患者的非对照试验支持。在该研究中，血流动力学改善与成人相似。波生坦(Bosentan)在儿科患者中的安全性由100例儿科患者的数据支持，中位治疗17个月。

5、老年使用

≥65岁患者经验不足，无法确定老年患者是否与年轻成人反应不同。

6、肝损伤

经肝脏广泛代谢；肝损伤预期会增加波生坦(Bosentan)暴露。不建议用于既存中度至重度肝损伤或AST/ALT>3倍ULN的患者。

7、肾损伤

严重肾损伤（肌酐清除率15–30mL/min）对波生坦(Bosentan)药代动力学影响极小。

药物相互作用

波生坦(Bosentan)是CYP2C9和CYP3A4的底物，并可诱导CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19。

1、影响肝微粒体酶的药物

CYP2C9和CYP3A抑制剂：潜在药代动力学相互作用（波生坦(Bosentan)血浆浓度增加）。不建议将CYP2C9抑制剂与强效或中度CYP3A抑制剂同时与波生坦(Bosentan)合用。

2、经肝微粒体酶代谢的药物

CYP2C9和CYP3A以及可能CYP2C19的底物：潜在药代动力学相互作用（底物血浆浓度降低）。

体外不抑制CYP同工酶1A2、2C9、2C19、2D6或3A；因此，预期不会增加经这些酶代谢药物的血浆浓度。

3、影响有机阴离子转运蛋白（OATP）的药物

与抑制OATP的药物存在潜在药代动力学相互作用。

具体药物

胺碘酮：潜在增加波生坦(Bosentan)血浆浓度。不建议将胺碘酮与强效/中度CYP3A抑制剂同时与波生坦(Bosentan)合用。

安普那韦（美国已不再市售）：潜在增加波生坦(Bosentan)血浆浓度。不建议将安普那韦与CYP2C9抑制剂同时与波生坦(Bosentan)合用。

环孢素：增加波生坦(Bosentan)血浆浓度并降低环孢素血浆浓度。合用禁忌。

地高辛：临床上重要的药代动力学相互作用不太可能。

地尔硫卓：潜在增加波生坦(Bosentan)血浆浓度。不建议将地尔硫卓与CYP2C9抑制剂同时与波生坦(Bosentan)合用。

红霉素：潜在增加波生坦(Bosentan)血浆浓度。不建议将红霉素与CYP2C9抑制剂同时与波生坦(Bosentan)合用。

氟康唑：潜在增加波生坦(Bosentan)血浆浓度。不建议将氟康唑与强效/中度CYP3A抑制剂同时与波生坦(Bosentan)合用。

格列本脲：增加血清转氨酶升高风险；降低格列本脲和波生坦(Bosentan)血浆浓度。合用禁忌。

HIV蛋白酶抑制剂：与洛匹那韦/利托那韦合用时观察到波生坦(Bosentan)峰浓度和全身暴露增加。对于当前正在接受波生坦(Bosentan)的患者，在开始利托那韦前停用波生坦(Bosentan)至少36小时；利托那韦治疗≥10天后，根据个体患者耐受性以推荐初始日剂量每日一次或隔日一次恢复波生坦(Bosentan)。

激素避孕药：降低炔诺酮和炔雌醇血浆浓度及全身暴露；可能避孕失败。应同时使用非激素避孕方法；不要将激素避孕药作为唯一避孕方法。

伊曲康唑：潜在增加波生坦(Bosentan)血浆浓度。不建议将伊曲康唑与CYP2C9抑制剂同时与波生坦(Bosentan)合用。

酮康唑：增加波生坦(Bosentan)血浆浓度。无需调整波生坦(Bosentan)剂量，但应考虑作用增加的可能。不建议将酮康唑与CYP2C9抑制剂同时与波生坦(Bosentan)合用。

氯沙坦：对波生坦(Bosentan)血浆水平无显著影响。无需调整剂量。

尼莫地平：无显著相互作用。无需调整剂量。

利福平：健康个体首次同服后波生坦(Bosentan)血浆浓度增加约6倍，随后继续合用则降低。如需合用，每周监测肝功能试验。

辛伐他汀：降低辛伐他汀及其活性代谢物血浆浓度。监测血清胆固醇。

华法林：降低华法林血浆浓度和抗凝效果。开始或停用波生坦(Bosentan)时密切监测INR。

药代动力学

1、吸收

生物利用度：健康个体口服给药后约3–5小时达血浆峰浓度。绝对生物利用度约50%。

食物：食物不影响生物利用度。

特殊人群：儿科患者在较成人更低的剂量下达到平台暴露；剂量高于2 mg/kg每日两次不增加儿科患者波生坦(Bosentan)暴露。

2、分布

血浆蛋白结合率：98%。

3、消除

代谢：经CYP2C9和CYP3A代谢；多次给药后似乎诱导自身代谢。

消除途径：肝代谢后经胆汁排泄。少于3%的剂量经尿排泄。

半衰期：健康成人终末消除半衰期约5小时。

特殊人群：由于广泛肝代谢，肝损伤可能增加药物暴露。轻度肝损伤（Child-PughA级）患者药代动力学未受影响。中度肝损伤（Child-PughB级）和与门静脉高压相关PAH患者中观察到波生坦(Bosentan)及其活性代谢物暴露增加；未在严重肝损伤（Child-PughC级）患者中评估。

贮存要求

20℃至25°C（允许温度偏移至15℃至30°C）。