波生坦(Bosentan)的用药指南

波生坦(Bosentan)用于治疗肺动脉高压（WHO第1组），可改善运动能力并减少临床恶化，也适用于3岁及以上特发性或先天性PAH儿科患者。用药须按年龄体重给药，并重点监测肝毒性与胚胎-胎儿毒性。

FDA说明书推荐剂量

成人肺动脉高压

初始剂量：每次62.5mg口服，每日两次，共4周。维持剂量：初始剂量后，增至每次125mg口服，每日两次。

每日两次高于125mg的剂量似乎未带来足以抵消肝毒性风险增加的额外获益。

儿科肺动脉高压

3至12岁：体重4kg至8kg：每次16mg口服，每日两次；体重大于8kg至16kg：每次32mg口服，每日两次；体重大于16kg至24kg：每次48mg口服，每日两次；体重大于24kg至40kg：每次64mg口服，每日两次。

大于12岁：体重低于40kg：每次62.5mg口服，每日两次；体重大于40kg：每次62.5mg口服，每日两次，共4周，然后增至每次125mg口服，每日两次。

日常用药注意事项

每日早晚口服两次，波生坦(Bosentan)可与食物同服或空腹服用。

监测

泌尿生殖系统：育龄女性仅在妊娠试验阴性后开始治疗，并在治疗期间每月进行妊娠试验；停药后1个月也必须获得阴性妊娠试验。

血液学：在1个月和3个月后测定血红蛋白浓度，此后每3个月测定一次。

肝脏：开始治疗前测定肝转氨酶水平，此后每月测定；并相应调整治疗。

特殊人群用药

1、妊娠

波生坦(Bosentan)禁用于妊娠期。基于动物数据，妊娠期间使用波生坦(Bosentan)很可能导致重大出生缺陷。尚无波生坦(Bosentan)用于妊娠妇女的可靠人类数据，其对人类的潜在风险尚不明确。育龄女性在开始治疗前必须排除妊娠，妊娠期不应启动或继续波生坦(Bosentan)治疗。

2、有生育潜力的男性和女性

有生育潜力的女性在治疗前、治疗期间每月及停药后1个月，均须确认妊娠试验阴性。若月经延迟或怀疑妊娠，应立即联系医生进行妊娠试验。

治疗期间及停药后1个月，必须使用两种可接受的避孕方式。一种高效方法（宫内节育器或输卵管绝育）；或联合方法（激素避孕+屏障避孕，或两种屏障方法）。

若伴侣选择输精管结扎作为避孕方式，仍须同时使用激素或屏障方法。

波生坦(Bosentan)可能损害有生育潜力男性的生育力，且对生育力的影响是否可逆尚不明确。

3、哺乳

由于母乳喂养婴儿可能面临严重不良反应的风险，包括液体潴留和肝毒性，在波生坦(Bosentan)治疗期间停止哺乳。

针对特殊人群的剂量调整

1、肾功能剂量调整

不建议调整。

2、肝功能剂量调整

轻度肝功能障碍：不建议调整。中度至重度肝功能障碍和/或转氨酶升高大于正常上限3倍：应避免使用。

3、透析

无需调整剂量。

针对不良反应的剂量调整

1、转氨酶升高

如果肝转氨酶升高伴有肝毒性临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、异常嗜睡或乏力）或胆红素达正常上限2倍，应停用本药。

2、成人及大于12岁且体重大于40kg的儿科患者

ALT/AST大于正常上限3倍且小于等于5倍：用另一次转氨酶检测确认；若确认，将剂量减至每次62.5mg口服、每日两次或中断治疗，并至少每2周监测转氨酶水平。若转氨酶水平恢复至治疗前值，酌情继续或重新引入治疗。若重新引入本药，应为每次62.5mg口服、每日两次；应在3天内检查转氨酶水平。

ALT/AST大于正常上限5倍但小于等于8倍：用另一次转氨酶检测确认；若确认，停止治疗并至少每2周监测转氨酶水平。一旦转氨酶水平恢复至治疗前值，考虑以每次62.5mg口服、每日两次重新引入治疗；应在3天内检查转氨酶水平。

ALT/AST大于正常上限8倍：应停止治疗，且由于在这些情况下缺乏重新引入经验，不应考虑重新引入。

3、所有其他儿科患者

ALT/AST大于正常上限3倍且小于等于5倍：用另一次转氨酶检测确认；若确认，中断治疗，无需先减量。若转氨酶水平恢复至治疗前值，按治疗中断前所用剂量重新引入；应在3天内检查转氨酶水平。

ALT/AST大于正常上限5倍但小于等于8倍：用另一次转氨酶检测确认；若确认，停止治疗并至少每2周监测转氨酶水平。一旦转氨酶水平恢复至治疗前值，考虑按治疗中断前所用剂量重新引入治疗；应在3天内检查转氨酶水平。

ALT/AST大于正常上限8倍：应停止治疗，且由于在这些情况下缺乏重新引入经验，不应考虑重新引入。

4、12岁及以上且体重低于40kg的患者

初始和维持剂量：每次62.5mg口服，每日两次。

5、对已接受利托那韦至少10天的患者合用波生坦(Bosentan)

初始剂量：根据个体耐受性，每次62.5mg口服，每日一次或隔日一次。

6、对正在使用波生坦(Bosentan)的患者合用利托那韦

在开始利托那韦前至少36小时停用波生坦(Bosentan)；开始利托那韦后至少10天，根据个体耐受性以每次62.5mg口服、每日一次或隔日一次重新开始波生坦(Bosentan)。

贮存要求

保存在20°C至25°C的已打开泡罩中，最多保存7天。

注意事项

FDA要求波生坦(Bosentan)实施风险评估与缓解策略（REMS）。它包括确保安全使用的要素和实施系统。

黑框警告

1、肝毒性

ALT和AST升高至正常上限3倍的情况可能发生，偶尔伴有胆红素升高；这些变化是潜在严重肝毒性的标志。开始治疗前必须测定血清转氨酶水平，此后每月测定。转氨酶升高需要密切关注；基线转氨酶升高（大于正常上限3倍）的患者通常应避免使用本药，因为肝毒性监测可能更困难。如果肝转氨酶升高伴有肝毒性临床症状（如恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸或异常嗜睡或乏力）或胆红素升高至正常上限2倍或以上，应停止治疗。在这些情况下尚无重新引入本药的经验。

2、胚胎-胎儿毒性

根据动物数据，孕妇使用本药很可能导致重大出生缺陷。育龄女性在开始治疗前必须排除妊娠，并且在治疗期间及停药后1个月内必须每月使用2种可接受的避孕方式（除非患者已放置宫内节育器[IUD]或已行输卵管绝育，此时无需其他避孕）；激素避孕药，包括口服、注射、透皮和植入式避孕药，不应作为唯一避孕方式，因为其在接受本药的患者中可能无效。还必须每月进行妊娠试验。