瑞格非尼诱导的转移性胃肠道间质瘤患者重度肝损伤：免疫抑制剂可以改善

胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道中常见的肉瘤。晚期GIST通常使用手术切除和化学疗法治疗。最近开发的激酶抑制剂（伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼）显著改善了晚期转移性GIST患者的临床结果。

瑞格非尼（regorafenib、Regonix、瑞戈非尼、Stivarga）是一种口服多激酶抑制剂，可干扰参与肿瘤细胞增殖和存活的多种信号通路。一项III期临床研究（GRID研究）证明了瑞格非尼对标准治疗难治性转移性GIST的疗效。

然而，瑞格非尼治疗可能会导致不良事件。在GRID研究中，≤10％的患者报告药物相关的不良事件肝功能异常。出现瑞格非尼相关肝功能异常的患者可能需要停止治疗，随后给予护肝药物。重度肝功能异常患者使用类固醇和血浆置换治疗。

病例报告

2011年9月，一名75岁的男性在前往当地诊所治疗高胆固醇血症和定期检查时发现了贫血症。患者在50年前进行了阑尾切除术，没有药物过敏史；患者吸烟（每天20支），每天摄入40克酒精。计算机断层扫描（CT）显示，直径10厘米盆腔内肿瘤，腹腔内直径约1厘米几处小结节。胃肠镜检查无任何特定的发现。

2011年9月，患者就诊于日本国立医院组织九州医疗中心（日本福冈），然后进行了盆腔内肿瘤手术切除和部分回肠切除术。肿瘤的直径为10.5cm，并且限于回肠末端的肌肉层。组织学检查显示，纺锤形非典型细胞以束状形式增殖。免疫组织化学显示，肿瘤细胞c-kit和分化簇34阳性，α-平滑肌肌动蛋白（SMA）部分阳性，结蛋白和S-100阴性。因此，术后诊断为回肠GIST伴腹膜转移，高风险状态。因此，2012年12月开始以400mg/天服用伊马替尼。2013年1月，出现高烧，并且放射学检查检测到双侧间质性肺炎。随后停止伊马替尼治疗，间质性肺炎立即改善。

在伊马替尼治疗后的观察期间，腹膜肿瘤逐渐增大。因此，2013年10月开始口服瑞格非尼120 mg/天。然而，由于出现发烧，在9天后停止治疗，并在第15天完全恢复后重新开始治疗。第28天检测到丙氨酸氨基转移酶（ALT）（274 IU/l）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）（385 IU/l）和总胆红素（T-Bil）（1.1 mg/dl）等血清转氨酶水平升高，停止瑞格非尼治疗。然而，实验室检查结果继续恶化，患者在31天后再次住院。在第37天观察到T-Bil（5.2mg/dl），AST（1,840IU/l）和ALT（2,534IU/l）水平进一步增加。第35天的CT扫描显示肝脏没有显著病变。腹膜转移明显改善。在此期间没有发现其他不良事件。实验室分析显示，血清免疫球蛋白（Ig）水平没有增加，并且乙型和丙型肝炎病毒标志物、抗核抗体和α-SMA的结果均为阴性，表明不太可能是病毒性肝炎或自身免疫性肝炎。

因此，诊断为瑞格非尼诱导的肝炎，并且在第37天开始接受类固醇冲击治疗（1,000mg/天）。在第40天开始连续给予40mg/天泼尼松龙，但仅观察到有限的改善。在第50天进行肝活检样本组织学检查，显示肝炎伴有浆细胞浸润，提示瑞格非尼诱导的肝炎。除免疫抑制剂药物硫唑嘌呤（50mg/天）外，给予泼尼松龙（30mg/天）显著改善肝功能异常，患者在一个月内完全恢复。在第91天，没有观察到停用硫唑嘌呤后药物诱导自身免疫性肝炎进展的证据。肝功能异常恢复后，停止化疗，患者随访14个月。在此期间，腹膜GIST增大，但患者没有经历任何特异性症状。

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