数据支持Momelotinib可作为治疗骨髓纤维化的一种特殊方法

JAK抑制剂（JAKi）用于治疗骨髓纤维化（MF），缓解脾脏缓解和与疾病相关的体质症状，但这些药物本身具有骨髓抑制作用，可加重贫血和血小板减少症。贫血是一个常见的问题，通常时间越长病情越重。事实上，由于血小板计数低或严重贫血，剂量减少是很常见的，一些患者从未接受过JAKi治疗。严重贫血会严重影响患者的生活质量，通常通过反复输血治疗。

Hepcidin是一种控制铁稳态的激素，在治疗骨髓纤维化的贫血中起着重要作用。高水平的hepcidin限制了铁的供应，抑制了人体产生新红细胞的能力。数据显示贫血和高水平的hepcidin都是骨髓纤维化患者生存的重要预后指标。

Momelotinib是一种研究性疗法，通过一种独特的作用机制缓解贫血以及脾肿大和体质系统。与目前批准的其他治疗方法类似，Momelotinib抑制JAK1和JAK2，但也抑制ACVR1。抑制ACVR1导致肝磷脂水平下降，可能改善贫血和输血需求。

多个后期临床试验已经对Momelotinib进行了评估，目前3期MOMENTUM试验（NCT04173494）正在对其进行研究。先前的SIMPLIFY-1试验（NCT01969838）旨在评估与鲁索替尼（ruxolitinib，Jakafi）相比，Momelotinib在JAKi初治患者中的潜在疗效。SIMPLIFY-2（NCT02101268）探讨了与最佳可用疗法相比，Momelotinib在先前接受过JAKis治疗的患者中的潜在疗效，之前完成的两项试验都有24周的随机治疗期和长期开放性Momelotinib延长治疗期。两项试验的主要终点是脾脏缓解；次要终点是总症状评分和输血独立性。

SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2试验的回顾性分析最近在2020年美国血液学会（ASH）年会和博览会上发表。一项分析试图了解对基线血小板计数和Momelotinib疗效的影响。进行第二次长期随访分析在于明确在最初的24周试验期后继续服用Momelotinib的患者的潜在总体生存益处。

基线血小板计数可能并不影响Momelotinib的活性

在回顾性分析中，患者被分为三组：基线血小板≤150×109/L，介于150-300×109/L和>300×109/L之间的患者。

在SIMPLIFY-1试验中，基线血小板计数低于≤150×109/L的患者，服用Momelotinib的输血独立率（62%和42%）和脾脏缓解率（23%和4%）明显高于鲁索替尼，并且表现出与鲁索替尼相似的症状反应（28%和33%）。血小板计数在150-300×109/L之间的患者表现出相似的脾脏缓解率（35%和32%）和症状缓解率（33%和41%）以及较高的输血独立性（72%和54%）。血小板计数>300×109/L的患者，在第24周时，鲁索替尼获得了较高的脾功能（44%和19%）和症状缓解率（46%和23%）。然而，服用Momelotinib患者的最终输血独立性仍然较高（63%和51%）。

在SIMPLIFY-2试验中，Momelotinib对三个缓解参数的缓解率与基线血小板≤150×109/L患者的总体治疗缓解率保持一致。此外，在基线血小板计数<50和>50-100 x 109/L的患者中，服用Momelotinib患者表现出症状和贫血益处。在这两项试验中，Momelotinib治疗引起的不良事件发生率大体相似。

两个3期SIMPLIFY试验数据的回顾性分析表明，Momelotinib的安全性和活性特征似乎不受基线血小板计数的影响。在基线血小板计数较低的患者中，鲁索替尼的活性下降。因此，Momelotinib和鲁索替尼的相对获益-风险分析可能受基线血小板计数的影响，并且在基线血小板计数≤300 x 109/L的JAKi初治患者中通常具有可比性或有利性。这些回顾性有效性分析补充了先前的试验结果，强调了启动和维持Momelotinib接近最大剂量强度的能力，与基线血小板计数无关，表明持续该剂量有助于Momelotinib的疗效。

Momelotinib的总体生存效益显著

除此回顾性分析外，SIMPLIFY-1和SIMPLIFY-2试验的一项长期研究发现，最初接受Momelotinib治疗的患者和交叉接受Momelotinib治疗的患者的总体生存率（OS）显著提高。在SIMPLIFY-1试验中，从鲁索替尼转用Momelotinib的患者的中位OS为53个月，而最初使用Momelotinib治疗的患者的中位OS未达到（HR，0.99，P=0.97）。在SIMPLIFY-2试验中，最初使用Momelotinib治疗的患者的中位OS为34.3个月，而从最佳治疗转用Momelotinib治疗的患者的中位OS为37.5个月（HR，0.96，P=0.86）。

这项分析表明，无论是JAK抑制剂的初治患者还是之前接受过鲁索替尼治疗的患者，Momelotinib都具有显著的OS益处。特别是在SIMPLIFY-2两个治疗组中观察到的中位OS分别为34.3个月和37.5个月，与先前报道的在早期治疗中接受JAK抑制剂的患者的OS相比更有利。

Momelotinib的未来潜力

这些试验为Momelotinib作为骨髓纤维化患者的一种新的治疗方法提供了有力支撑。它的活性特征可以让患者和医生根据贫血或预处理血小板计数等因素做出个性化的治疗决策，并最终改善预后。而且OS的数据显示了Momelotinib作为一种长期、可持续的治疗选择的潜力。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/data-support-momelotinib-as-a-differentiated-approach-to-treating-myelofibrosis