伊匹单抗适应症,功效与作用,用量,疗效,副作用,注意事项,价格

研发和上市信息

伊匹单抗/伊匹木单抗(Ipilimumab)由百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb，BMS）研发，2011年3月25日获得美国食品药品管理局批准上市， 2011年7月13日获得欧洲药物管理局（EMA）批准上市。

适应症

1、黑色素瘤：伊匹单抗/伊匹木单抗适用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤的成人和12岁或以上的儿童患者。

2、肾癌：与纳武单抗联合治疗此前未曾治疗过的中低风险的晚期肾细胞癌患者。

3、皮肤黑色素瘤：多用于辅助治疗。

4、结直肠癌：与纳武单抗联合治疗在氟嘧啶等药物治疗后进展的微卫星不稳定 (MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的转移性结直肠癌的成人和12岁或以上的儿童患者。

功效与作用

伊匹单抗/伊匹木单抗是一种重组人IgG1免疫球蛋白单克隆抗体，可以与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4结合。CTLA-4是T细胞活化途径的下调因子，阻断CTLA-4可以增强T细胞的活化和增殖。在黑色素瘤中，伊匹木单抗可能间接介导针对肿瘤的T细胞免疫反应。

用法用量

1、不可切除或转移性黑色素瘤：推荐剂量是3mg/kg，静脉注射超过90分钟以上。

2、肾细胞癌：纳武单抗的剂量为3mg/kg，静脉输注30分钟以上，随后输注伊匹单抗1mg/kg，静脉输注30分钟以上。

3、辅助黑色素瘤治疗：推荐剂量是10mg/kg，静脉注射超过90分钟以上，每3周注射1次，一共4次，然后改为10mg/kg。

4、微卫星不稳定或错配修复缺陷的转移性结直肠癌：推荐剂量为1mg/kg，静脉输注30分钟以上，随后输注纳武单抗3mg/kg，静脉输注30分钟以上。

疗效研究数据

研究背景

对于先前未接受治疗的晚期肾细胞癌患者，卡博替尼联合纳武单抗和伊匹木单抗治疗的有效性和安全性尚不清楚。

研究方法

在3期双盲试验中，纳入855名了以前未接受过治疗的晚期肾透明细胞癌患者，患者被随机分配接受每日40mg的卡博替尼，外加纳武单抗和伊匹木单抗(实验组)(n=428)或匹配的安慰剂，外加纳武单抗和伊匹木单抗(对照组)(n=427)。

研究结果

在接受随机分组的前550名患者中，12个月时无进展生存期的概率实验组为0.57，对照组为0.49，实验组中43%的患者和对照组中36%的患者有反应。试验组中79%的患者出现3级或4级不良事件，对照组中为56%。

研究结论

在先前未经治疗的晚期肾细胞癌患者中，具有中度或不良预后风险的患者中，卡博替尼联合纳武单抗和伊匹木单抗治疗比单独使用纳武单抗和伊匹木单抗治疗的无进展生存期显著延长。

副作用

1、免疫系统疾病：输液相关反应、超敏反应、实体器官移植排斥。

2、内分泌系统疾病：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、垂体功能减退、甲状腺炎。

3、代谢及营养类疾病：食欲下降。

4、肝胆系统疾病：肝炎。

5、胃肠系统疾病：腹泻、恶心、便秘、结肠炎、胰腺炎。

6、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、瘙痒。

7、肾脏及泌尿系统疾病：急性肾损伤、肾功能衰竭。

8、各类检查：总胆红素升高、低血糖、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、高钠血症、高镁血症。

常见副作用的处理措施

1、皮疹：保持皮肤清洁和干燥，避免使用刺激性化妆品和清洁剂，尽量穿宽松、透气、柔软的衣物，避免摩擦患处，并遵医生建议使用外用药物，如抗组胺药、糖皮质激素等。

2、疲乏：保证充足的休息时间，增加日常锻炼，如散步、瑜伽等以提高体能，保持良好的作息时间，避免熬夜，

3、腹泻：多喝水补充水分，以防脱水，轻度至中度腹泻者可以继续接受伊匹木单抗治疗，建议予以洛派丁胺或补液等进行对症治疗，同时对患者进行密切监测。

4、瘙痒：避免过度抓挠，以免加重瘙痒或者是引起感染，使用温和的护肤品保持皮肤湿润，遵循医生建议使用抗组胺药、糖皮质激素等外用药物缓解瘙痒。

5、甲状腺功能减退：按照医生的建议使用甲状腺激素替代治疗，同时定期检查甲状腺功能，监测激素水平。

6、恶心：饮食以清淡为主，避免油腻、辛辣、刺激性食物，合理安排进食时间，避免空腹或过饱。

注意事项

1、严重和致命的免疫介导的不良反应：免疫介导的不良反应(IMAR)可发生在任何器官系统或组织中，包括免疫介导的结肠炎、肝炎、皮肤病不良反应、内分泌疾病、肺炎、肾炎伴肾功能不全，可发生在治疗期间或停药后的任何时间。

监测可能是IMAR临床表现的症状和体征。评估临床化学，包括基线时和每次给药前的肝酶、肌酐、促肾上腺皮质激素水平和甲状腺功能。对于3级免疫介导的不良反应，应停止使用伊匹木单抗，对于危及生命的4级免疫导的不良反应应永久停药。

2、输液相关反应：因严重和危及生命的输液相关反应而停药，出现轻度或中度输液相关反应的患者中断或减慢输液速度。

3、胚胎-胎儿毒性：伊匹木单抗可造成胎儿伤害，应告知对胎儿的潜在风险和使用有效的避孕措施。

价格

伊匹木单抗注射液50mg(10ml) 规格的参考售价大约是12360元。

储存

需要保存在2℃-8℃的冰箱内，但是不可冷冻，而且需要存放在原包装内避光贮存。

有效期

1、未开封：有效期是24个月。

2、开封后：一旦开封应立即进行输注或稀释输注。已证明未稀释或稀释后的溶液在25℃和2℃-8℃下保持使用时的化学和物理稳定性的时间为24小时。如果不能立即使用，未稀释或稀释后可在冰箱(2℃-8℃)或室温(20℃-25℃)下储存24小时。

临床疗效

在一项CheckMate-142研究中报告了纳武单抗加伊匹木单抗队列的疗效和安全性结果，在119名患者中76%的患者既往接受过≥2次全身治疗。

在中位数为13.4个月的随访中，研究者评估的ORR为55%，并且≥12周的疾病控制率为80%，大多数应答(94%)在数据截止时仍在进行。无进展生存率分别为76%和71% ，各自的总有效率分别为87%、85%。在患者报告的结果中观察到具有统计学意义和临床意义的改善，包括功能、症状和生活质量。

纳武单抗联合伊匹木单抗显示出高反应率，鼓励12个月的无进展生存率和OS，可管理的安全性，以及关键患者报告结果的有意义的改善，相对于抗程序性死亡-1单一疗法，联合疗法提供了更好的疗效。

参考文献：

Choueiri TK, Powles T, Albiges L, Burotto M, Szczylik C, Zurawski B, Yanez Ruiz E, Maruzzo M, Suarez Zaizar A, Fein LE, Schutz FA, Heng DYC, Wang F, Mataveli F, Chang YL, van Kooten Losio M, Suarez C, Motzer RJ; COSMIC-313 Investigators. Cabozantinib plus Nivolumab and Ipilimumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2023 May 11;388(19):1767-1778. doi: 10.1056/NEJMoa2212851. PMID: 37163623; PMCID: PMC10257898.

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