索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的治疗效果

1、肝细胞性肝癌

SHARP(HCC)研究(NCT00105443)是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，对象是不可切除肝细胞癌患者。总生存期是主要终点。共有602名患者接受了随机治疗，其中299人接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)400毫克，每天两次；303人接受相同的安慰剂治疗。所有602名随机受试者都被纳入ITT人群进行疗效分析。

在年龄、性别、附件组和安慰剂组的病因、种族、表现状况、包括乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病)、TNM期(第一期：<1%vs1%vs.<1%；第二期：10.4%对8.3%；37.8%vs50.8%对46.9%)、肉眼血管侵犯和肝外肿瘤扩散(30.1% vs. 30.0%)、巴塞罗那临床肝癌期(18.1%vs.16.8%；C期：81.06%vs.83.2%；D期：<1% vs. 0%)。Child-Pugh评分在附件组和安慰剂组之间具有可比性(A类：95% vs. 98%；B：5% vs. 2%)。只有1例Child-PughC级患者进入了研究。既往治疗包括手术切除(19.1% vs. 20.5%)、局部治疗(包括射频消融、经皮乙醇注射和经动脉化疗栓塞；38.8% vs. 40.6%)、放疗(4.3% vs. 5.0%)和全身治疗(3.0% vs. 5.0%)。

在预先确定的第二次中期生存分析后，该试验停止了疗效，显示附件在总生存方面具有统计学显著优势(HR：0.69，p=0.00058)。这种优势在所有被分析的子集中都是一致的。基于早期时间点数据(通过独立放射学检查)的肿瘤进展时间(TTP)的最终分析也明显更长(HR：0.58，p=0.000007)。

表:SHARP(HCC)的疗效结果

CI =置信区间

1 危险比，索拉非尼/安慰剂，分层Cox模型

2 分层对数秩(对于生存期的中期分析，停止边界单侧α= 0.0077)

3 基于独立放射学审查的进展时间(TTP)分析基于比生存期分析更早时间点的数据

图:SHARP(HCC)总生存率的Kaplan-Meier曲线(意向治疗人群)

2、肾细胞癌

在接下来的两项随机对照临床试验中，研究了索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗晚期肾细胞癌(RCC)的安全性和疗效。

1)目标

目标(NCT00073307)是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，对象为既往接受过一次全身治疗的晚期肾细胞癌患者。主要研究终点包括总生存期和无进展生存期(PFS)。肿瘤缓解率是次要终点。PFS分析包括769名患者，按照方案，按MSKCC(纪念斯隆-凯特琳癌症中心)预后风险类别(低或中)和国家分层，并随机分配到索拉非尼(多吉美、Sorafenib) 400毫克每日两次(N=384)或安慰剂组(N=385)。

下表汇总了所分析研究人群的人口统计学和疾病特征。两个治疗组的基线人口统计学特征和疾病特征平衡良好。索拉非尼(多吉美、Sorafenib)组和安慰剂组从RCC初始诊断到随机分配的中位时间分别为1.6年和1.9年。

表:人口统计学和疾病特征-目标(RCC)

1 由于当地法规，未从法国纳入的186例患者中采集人种。在其他8例患者中，分析时种族不可用。

无进展生存期是指从随机分配到进展或因任何原因死亡(以较早发生者为准)的时间，采用RECIST标准，通过盲法独立放射学审查进行评估。下图描绘了PFS的Kaplan-Meier曲线。PFS分析基于按MSKCC预后风险类别和国家分层的双侧Log- Rank检验。

图:无进展生存期-目标(RCC)的Kaplan-Meier曲线

注意:HR来自Cox回归模型，具有以下协变量:MSKCC预后风险类别和国家。p值来自按MSKCC预后风险类别和国家分层的双侧Log-Rank检验。

随机分配到索拉非尼(多吉美、Sorafenib)组的患者中位PFS为167天，而随机分配到安慰剂组的患者中位PFS为84天。估计的危险比为0.44(与安慰剂相比，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)有立即进展或死亡的风险)(95% CI: 0.35，0.55)。

在PFS的探索性单因素分析中检查了一系列患者亚群。这些分组包括年龄大于或小于65岁、ECOG PS 0或1、MSKCC预后风险类别、既往治疗是针对进行性转移性疾病还是针对更早的疾病背景，以及从诊断开始的时间是否小于或大于1.5年。索拉非尼(多吉美、Sorafenib)对PFS的影响在这些亚群中一致，包括未接受过IL-2或干扰素治疗的患者(N = 13765名患者接受了索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗，72名患者接受了安慰剂治疗)，其中索拉非尼(多吉美、Sorafenib)组的PFS中位值为172天，而安慰剂组为85天。

根据RECIST标准，通过独立放射学检查确定肿瘤反应。总体而言，在672名可评估应答的患者中，索拉非尼(多吉美、Sorafenib)组中有7名(2%)患者，安慰剂组中无(0%)患者出现确认的部分应答。因此，PFS的增加主要反映了疾病人群的稳定。

在进行计划中期生存期分析时，基于220例死亡，随机分配到索拉非尼(多吉美、Sorafenib)组的患者总体生存期长于安慰剂组，危险比为0.72。本分析不符合预先规定的统计显著性标准。随着存活数据的成熟，计划进行额外分析。

2)BAY43-9006

BAY43-9006(NCT00101413)是一项针对包括肾细胞癌在内的转移性恶性肿瘤患者的随机停用试验。主要终点是在24周时保持无进展的随机患者的百分比。所有患者在前12周接受腹腔内治疗。在第12周重复进行放射学评估。二维肿瘤测量值较基线变化<25%的患者被随机分为舒舒张组或安慰剂组，持续12周。随机分配到安慰剂组的患者在进展时交叉到开放标签附件。肿瘤收缩≥25%的患者继续退切，而肿瘤生长≥25%的患者停止治疗。

共202例晚期肾细胞癌患者被纳入BAY43-9006，其中包括既往未接受过治疗的患者和除透明细胞癌外的肿瘤组织学患者。在最初的12周后，79例肾细胞癌患者继续接受开放标签治疗，65例患者随机分为下腔或安慰剂组。另外12周后，在第24周，对于65名随机患者，随机接受附件的患者(16/32,50%，无进展率)显著高于随机接受安慰剂的患者(6/33,18%)(p=0.0077)。附件组的无进展生存期(163天)明显长于随机接受安慰剂组的患者(41天)(p=0.0001，HR=0.29)。

3、分化型甲状腺癌

在一项多中心、随机(1:1)、双盲、安慰剂对照试验(DECISIONNCT00984282)在417例对放射性碘(RAI)治疗难治的局部复发性或转移性进行性分化型甲状腺癌(DTC)患者中进行。随机分配按年龄(< 60岁对≥ 60岁)和地理区域(北美、欧洲和亚洲)分层。所有417名受试者均被纳入ITT人群进行疗效分析。

所有患者都必须患有活动性进展性疾病，即在招募后14个月内进展的疾病。RAI难治性疾病的定义基于四个不相互排斥的标准。所有RAI治疗和诊断扫描均在低碘饮食和充分TSH刺激的条件下进行。以下为RAI难治性标准以及研究中符合各标准的患者比例:RAI扫描显示无碘摄取的靶病变(68%)；招募后16个月内有碘摄取且在RAI治疗后进展的肿瘤(12%)；存在碘摄取和多次RAI治疗的肿瘤，且最后一次治疗在纳入前超过16个月，且两次RAI治疗中的每一次在相互间隔16个月内给药后疾病进展(7%)；累积RAI剂量≥600 mCi(34%)。主要疗效结果衡量指标为无进展生存期(PFS)，通过采用修订的实体瘤应答评估标准v. 1.0 (RECIST)的盲法独立放射学审查确定。根据外照射的需要(进展事件的4.4%)，通过纳入骨病变的临床进展对RECIST进行了修改。其他疗效结果指标包括总生存率(OS)、肿瘤缓解率和缓解持续时间。

患者被随机分配接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib) 400 mg每日两次(n=207)或安慰剂(n=210)治疗。在随机分配的417名患者中，48%为男性，中位年龄为63岁，61%为60岁或以上，60%为白人，62%的ECOG表现状态为0，99%接受了甲状腺切除术。组织学诊断为乳头状癌57%，滤泡状癌(包括小细胞)25%，低分化癌10%，其他8%的研究人群。96%的患者存在转移灶:肺86%，淋巴结51%，骨27%。进入研究前服用的中位累积RAI活性为400 mCi。

与接受安慰剂的患者相比，接受索拉非尼(多吉美、Sorafenib)治疗的患者PFS出现具有统计学意义的延长；在最终总生存期(OS)分析中未观察到具有统计学意义的差异。在研究者确定的疾病进展后，161名(77%)随机分配服用安慰剂的患者发生了向开放标签索拉非尼(多吉美、Sorafenib)的交叉。

表:DECISION中分化型甲状腺癌的疗效结果